Роль интерферона-γ при аутоиммунном полигландулярном синдроме 1-го типа

Введение: Аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа (АПС-1) — жизнеугрожающий аутосомно-рецессивный синдром, обусловленный дефицитом аутоиммунного регулятора (AIRE). При АПС-1 аутореактивные Т-клетки избегают отрицательной селекции в тимусе, инфильтрируют органы и вызывают аутоиммунное повреждение. Эффекторные механизмы, определяющие опосредованное Т-клетками повреждение при АПС-1, изучены недостаточно.

Методы: Мы проверили, можно ли классифицировать АПС-1 как заболевание, опосредованное интерфероном-γ. Сначала обследовали пациентов с АПС-1, участвовавших в проспективном исследовании естественного течения заболевания, и оценили экспрессию мРНК и белков в крови и тканях. Затем изучили патогенную роль интерферона-γ на мышах Aire−/− и мышах Aire−/−, получавших ингибитор янус-киназ (JAK) руксолитиниб. На основании полученных результатов мы применили руксолитиниб у пяти пациентов с АПС-1 и оценили клинический, иммунологический, гистологический, транскрипционный и аутоантительный ответы.

Результаты: У пациентов с АПС-1 были усилены ответы на интерферон-γ в крови и во всех исследованных тканях, поражённых аутоиммунным процессом. У мышей Aire−/− была избирательно повышена продукция интерферона-γ Т-клетками, а также усилены сигналы интерферона-γ, фосфорилированного сигнального преобразователя и активатора транскрипции 1 (pSTAT1) и CXCL9 в нескольких органах. Инактивация гена Ifng или вызванная руксолитинибом блокада сигнального пути JAK–STAT у мышей Aire−/− нормализовали ответы на интерферон-γ и предотвращали инфильтрацию органов Т-клетками и их повреждение. Лечение руксолитинибом пяти пациентов с АПС-1 привело к снижению уровня интерферона-γ, продуцируемого Т-клетками, нормализации уровней интерферона-γ и CXCL9, а также к ремиссии алопеции, кандидоза полости рта, дистрофии ногтей, гастрита, энтерита, артрита, синдрома, подобного синдрому Шегрена, крапивницы и тиреоидита. Серьёзных нежелательных явлений, связанных с руксолитинибом, у этих пациентов не выявили.

Выводы: Полученные данные свидетельствуют о том, что АПС-1, обусловленный дефицитом AIRE, характеризуется избыточными опосредованными интерфероном-γ реакциями во многих органах. Применение руксолитиниба для ингибирования JAK у пяти пациентов продемонстрировало обнадёживающие результаты. (Исследование финансировалось Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний и другими источниками.)