NR4A3 предотвращает развитие диабетической кардиомиопатии предсердий, поддерживая энергетический обмен в митохондриях и снижая окислительный стресс

Введение: Кардиомиопатия предсердий лежит в основе развития фибрилляции предсердий (ФП) и тромбоэмболических осложнений. Сахарный диабет (СД) — важный фактор риска кардиомиопатии предсердий, однако механизмы её развития при СД остаются неясными.

Методы: Образцы ткани предсердий получали от пациентов с ФП или синусовым ритмом (СР), чтобы оценить изменения экспрессии NR4A3. Затем создали две модели на животных: мышам Nr4a3-/- и мышам дикого типа (WT) назначали диету с высоким содержанием жиров и стрептозотоцин (STZ), а мышам db/db вводили AAV9-Nr4a3 или AAV9-ctrl. С помощью электрофизиологических, биологических и гистологических методов оценивали влияние NR4A3 на ремоделирование предсердий, вызванное диабетом, в экспериментах in vivo и in vitro. Для изучения механизмов, опосредованных нижележащими звеньями, проводили секвенирование РНК (RNA-seq) и метаболомный анализ.

Результаты: По сравнению с соответствующими контрольными группами экспрессия NR4A3 была значительно снижена в ткани предсердий пациентов с ФП и мышей с диабетом. Дефицит NR4A3 усиливал гипертрофию и фиброз предсердий и повышал восприимчивость к ФП, индуцированной электростимуляцией. Напротив, избыточная экспрессия NR4A3 ослабляла структурное ремоделирование предсердий и снижала частоту индукции ФП. Механистические исследования подтвердили, что NR4A3 поддерживает транскрипцию Sdha, улучшая энергетический обмен в митохондриях и снижая окислительное повреждение, тем самым защищая от ремоделирования предсердий, вызванного диабетом.

Выводы: Полученные данные подтверждают защитную роль NR4A3 при ремоделировании предсердий, обусловленном диабетом. Поэтому NR4A3 может стать новой терапевтической мишенью при кардиомиопатии предсердий.

Финансирование: Исследование поддержано крупной исследовательской программой Национального фонда естественных наук Китая (NSFC): грантами № 82370316 (Q-S. W.), № 81974041 (Y-P. W.) и № 82270447 (Y-P. W.), а также Фондом развития больниц Шанхая (№ SHDC2022CRD044, Q-S. W.).