Генотерапия на основе AAV при мышечной дистрофии Дюшенна: рандомизированное исследование EMBARK фазы 3

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — редкое сцепленное с Х-хромосомой нервно-мышечное заболевание, обусловленное патогенными вариантами гена DMD, которые приводят к отсутствию функционального дистрофина. Заболевание начинается с рождения и сопровождается прогрессирующим нарушением двигательной функции, утратой способности ходить и жизнеугрожающими кардиореспираторными осложнениями. Деландистроген моксепарвовек — генотерапевтический препарат на основе аденоассоциированного вирусного вектора rh74, направленный на восполнение функционального дистрофина при МДД. В исследовании EMBARK фазы 3 оценивали эффективность и безопасность деландистрогена моксепарвовека у пациентов с МДД. Ходячих мальчиков с МДД в возрасте от 4 до менее 8 лет рандомизировали с распределением по возрастной группе и исходной оценке по шкале North Star Ambulatory Assessment (NSAA) для однократного внутривенного введения деландистрогена моксепарвовека (1,33 × 10¹⁴ геномов вектора на килограмм; n = 63) или плацебо (n = 62). На 52-й неделе первичная конечная точка — изменение показателя NSAA по сравнению с исходным уровнем — не была достигнута: среднее, рассчитанное методом наименьших квадратов, составило 2,57 балла в группе деландистрогена моксепарвовека и 1,92 балла в группе плацебо; межгрупповая разница — 0,65 балла; 95% ДИ от −0,45 до 1,74; P = 0,2441. К вторичным конечным точкам эффективности относилась средняя экспрессия микродистрофина на 12-й неделе: 34,29% в группе лечения и 0,00% в группе плацебо. Другие вторичные конечные точки эффективности на 52-й неделе, представленные как межгрупповые различия (95% ДИ), включали: время вставания — −0,64 (от −1,06 до −0,23); 10-метровая ходьба/бег — −0,42 (от −0,71 до −0,13); скорость ходьбы, 95-й процентиль, — 0,10 (от 0,00 до 0,19); 100-метровая ходьба/бег — −3,29 (от −8,28 до 1,70); время подъема на 4 ступени — −0,36 (от −0,71 до −0,01); показатели PROMIS «Мобильность» и «Верхняя конечность» — 0,05 (от −0,08 до 0,19) и −0,04 (от −0,24 до 0,17) соответственно; число приобретенных или улучшенных навыков по NSAA — 0,19 (от −0,67 до 1,06). Всего в группе деландистрогена моксепарвовека зарегистрировали 674 нежелательных явления, в группе плацебо — 514. Летальных исходов, прекращения лечения или клинически значимых нежелательных явлений, опосредованных системой комплемента, не было; у 7 пациентов (11,1%) зарегистрировали 10 серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением. На 52-й неделе деландистроген моксепарвовек не обеспечил статистически значимого улучшения показателя NSAA. Некоторые вторичные конечные точки численно свидетельствовали в пользу лечения, однако статистическую значимость этих различий утверждать нельзя. Профиль безопасности был контролируемым и соответствовал данным предыдущих исследований деландистрогена моксепарвовека. ClinicalTrials.gov: NCT05096221.14