Предполагаемая роль вариантов TIM-3 в полигландулярной аутоиммунности: данные полнокомного секвенирования экзома

Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой сложное сочетание аутоиммунных заболеваний. АПС типа 1 развивается вследствие мутаций с потерей функции в гене аутоиммунного регулятора AIRE. АПС типов 2, 3 и 4 связаны с определёнными аллелями HLA в составе главного комплекса гистосовместимости; вклад в развитие заболевания также вносят однонуклеотидные полиморфизмы генов, не относящихся к HLA. В целом вариабельность локуса AIRE и наличие гетерозиготных мутаций с потерей функции могут влиять на презентацию аутоантигенов в тимусе. В исследовании методом полнокомного секвенирования экзома обследовали 16-летнюю пациентку с АПС типа 3A/B, чтобы изучить генетические основы сложного клинического фенотипа. Были выявлены два варианта (p.Arg111Trp и p.Thr101Ile) гена рецептора клеток вируса гепатита A 2 (HAVCR2), кодирующего белок TIM-3 (T-cell immunoglobulin and mucin domain 3 — белок 3 с иммуноглобулиновым и муциновым доменами Т-клеток). Согласно результатам компьютерного анализа, эти варианты могут влиять на структуру и стабильность белка и потенциально определять аутоиммунный фенотип пациентки. При конфокальной микроскопии различий в интенсивности флуоресценции TIM-3 в мононуклеарах периферической крови, выделенных у пациентки и здорового донора, не выявили, однако количественная обратнотранскриптазная полимеразная цепная реакция показала снижение экспрессии TIM-3 в нефракционированных мононуклеарах пациентки. При скрининге группы из 30 пациентов с АПС варианты p.Thr101Ile и p.Arg111Trp обнаружены только у пробандки. Полученные результаты открывают возможность поиска вариантов, потенциально связанных со сложными аутоиммунными фенотипами, и подчёркивают значение выявления новых вариантов для классификации и диагностики АПС.