Сетмеланотид у пациентов в возрасте 2–5 лет с ожирением, связанным с редкими нарушениями пути MC4R (VENTURE): годичное открытое многоцентровое исследование фазы 3

Введение: Сетмеланотид, агонист меланокортинового рецептора 4-го типа (MC4R), снижает чувство голода и массу тела у пациентов в возрасте 6 лет и старше с дефицитом проопиомеланокортина (POMC), включая биаллельные варианты гена пропротеинконвертазы субтилизин/кексинового типа 1 (PCSK1), дефицитом рецептора лептина (LEPR) или синдромом Барде—Бидля (BBS). В настоящее время одобренных методов лечения пациентов младше 6 лет нет. Целью открытого исследования VENTURE фазы 3 была оценка эффективности и безопасности сетмеланотида у пациентов в возрасте 2–5 лет с дефицитом POMC или LEPR либо с BBS.

Методы: В это открытое многоцентровое исследование фазы 3, проводившееся в шести центрах США, Великобритании, Испании и Австралии, включали подходящих пациентов в возрасте 2–5 лет с гиперфагией и ожирением вследствие биаллельных вариантов POMC, включая PCSK1, или LEPR либо с генетически подтверждённым BBS. Сетмеланотид вводили подкожно открытым способом 1 раз в сутки в течение 52 недель, начиная с дозы 0,5 мг; каждые 2 недели дозу повышали на 0,5 мг до достижения максимальной дозы, зависящей от массы тела. Двумя первичными конечными точками на 52-й неделе были доля пациентов со снижением z-показателя индекса массы тела (ИМТ) не менее чем на 0,2 пункта и среднее процентное изменение ИМТ. Z-показатель ИМТ — статистический показатель, используемый для оценки ИМТ у детей с учётом ИМТ пациента и его сравнения с референсными значениями для лиц того же возраста и пола. Дополнительными конечными точками были безопасность, чувство голода, показатели, связанные с массой тела, и нагрузка на лиц, осуществляющих уход. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT04966741) и завершено.

Результаты: С 8 марта 2022 года по 18 сентября 2023 года в шести центрах обследовали 13 пациентов, 12 из них включили в исследование: у 7 был дефицит POMC или LEPR, у 5 — BBS. Один пациент с BBS был исключён, поскольку его ИМТ не достигал 97-го перцентиля. Среди 12 включённых пациентов большинство составляли мальчики — 7 (58%) против 5 девочек (42%); средний возраст составил 3,6 года (SD 0,9). Исследование завершили 11 пациентов. На 52-й неделе у 10 (83%) из 12 участников общее снижение z-показателя ИМТ составило не менее 0,2 пункта по методике ВОЗ (95% ДИ 58,7–99,8). Среднее процентное изменение ИМТ от исходного уровня на 52-й неделе в общей популяции для оценки безопасности составило −18% (SD 13). У пациентов с дефицитом POMC или LEPR среднее процентное изменение ИМТ составило −26% (SD 11), у пациентов с BBS — −10% (SD 9). На 52-й неделе отмечалось среднее снижение z-показателя ИМТ на 3,4 (SD 2,5) и процентного значения 95-го перцентиля ИМТ на 32,5 (SD 22,9). По сообщениям 91% лиц, осуществляющих уход, пациенты испытывали меньший голод, чем исходно. Все нежелательные явления были лёгкой или средней степени тяжести; наиболее частыми были гиперпигментация кожи, рвота, ринофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и реакции в месте инъекции. Серьёзных нежелательных явлений, нежелательных явлений, приведших к прекращению участия в исследовании, или летальных исходов не зарегистрировано.

Выводы: Насколько известно, это первое исследование сетмеланотида у пациентов младше 6 лет. Полученные результаты подтверждают пользу препарата для раннего лечения ожирения в этой популяции.

Финансирование: Rhythm Pharmaceuticals.