Эффективность и безопасность филготиниба для индукционной и поддерживающей терапии болезни Крона (DIVERSITY): исследование фазы 3, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое

Введение: Пациентам с болезнью Крона необходимы эффективные методы лечения, которые лучше переносятся и обеспечивают более длительный эффект, чем доступные варианты терапии. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности филготиниба — препарата для приёма внутрь, преимущественно ингибирующего янус-киназу 1.

Методы: Это исследование фазы 3, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, проводилось в 371 центре в 39 странах. В исследование включали пациентов в возрасте 18–75 лет с умеренно или тяжело активной болезнью Крона, продолжавшейся не менее 3 месяцев до включения. В зависимости от опыта применения биологических препаратов пациентов включали в одно из двух исследований индукционной терапии: в исследование A — пациентов без такого опыта и пациентов, ранее получавших биологические препараты; в исследование B — пациентов, ранее получавших биологические препараты. В обоих исследованиях индукционной терапии пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1 с помощью интерактивной веб-системы для ежедневного приёма внутрь филготиниба в дозе 200 мг, филготиниба в дозе 100 мг или плацебо в течение 11 недель. Пациентов, получавших филготиниб и достигших к 10-й неделе клинической ремиссии по двум показателям, сообщаемым пациентом (PRO2), или эндоскопического ответа, повторно рандомизировали в соотношении 2:1: до конца 58-й недели они продолжали принимать внутрь исходную дозу препарата либо плацебо один раз в сутки в рамках исследования поддерживающей терапии. Двумя первичными конечными точками были клиническая ремиссия по PRO2 и эндоскопический ответ на 10-й неделе (исследования индукционной терапии) и на 58-й неделе (исследование поддерживающей терапии). Клиническую ремиссию по PRO2 определяли как оценку боли в животе не выше 1 и частоты жидкого или очень мягкого стула не выше 3 по данным электронного дневника. Эндоскопический ответ определяли как снижение не менее чем на 50% исходного показателя по простой эндоскопической шкале оценки болезни Крона (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease), по результатам централизованной оценки эндоскопических исследований. Эффективность в исследованиях индукционной терапии оценивали у всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. В исследовании поддерживающей терапии эффективность оценивали у пациентов из обеих групп филготиниба в исследованиях индукционной терапии, достигших к 10-й неделе клинической ремиссии по PRO2 или эндоскопического ответа, повторно рандомизированных и получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата в исследовании поддерживающей терапии. Пациентов, получавших плацебо на протяжении исследований индукционной и поддерживающей терапии, не включали в полную выборку для анализа исследования поддерживающей терапии. Безопасность оценивали у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследование завершено; регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT02914561.

Результаты: С 31 октября 2016 года по 11 ноября 2022 года обследовали 2634 пациента, из которых в исследование включили 1372 (исследование индукционной терапии A — n=707, исследование B — n=665, исследование поддерживающей терапии — n=481). В исследовании A участвовали 346 (49%) женщин и 358 (51%) мужчин, в исследовании B — 356 (54%) женщин и 303 (46%) мужчины, в исследовании поддерживающей терапии — 242 (51%) женщины и 236 (49%) мужчин. На 10-й неделе клинической ремиссии по PRO2 достигли значимо больше пациентов, получавших филготиниб 200 мг, чем получавших плацебо, в исследовании B (29,7% против 17,9%; разница 11,9%; 95% ДИ 3,7–20,2; p=0,0039), но не в исследовании A (32,9% против 25,7%; 6,9%; от −1,4 до 15,2; p=0,0963). Значимых различий по частоте эндоскопического ответа не выявлено (исследование A: 23,9% против 18,1%; разница 5,5%; 95% ДИ от −2,0 до 12,9; p=0,1365; исследование B: 11,9% против 11,4%; 0,1%; от −6,5 до 6,6; p=0,9797). На 58-й неделе обе первичные конечные точки чаще достигались при приёме филготиниба 200 мг, чем плацебо (клиническая ремиссия по PRO2: 43,8% против 26,4%; разница 16,8%; 95% ДИ 2,0–31,6; p=0,0382; эндоскопический ответ: 30,4% против 9,4%; разница 20,6%; 95% ДИ 8,2–33,1; p=0,0038). При применении филготиниба 100 мг ни в одном исследовании первичные конечные точки достигнуты не были. Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения (не менее чем у 5% пациентов в любой группе) в исследованиях индукционной терапии, были боль в животе, артралгия, обострение или ухудшение болезни Крона, головная боль, назофарингит, тошнота и лихорадка. В исследовании поддерживающей терапии наиболее частыми такими явлениями (не менее чем у 5% пациентов в любой группе филготиниба или соответствующей группе плацебо) были те же явления, что и в исследованиях индукционной терапии, за исключением головной боли, а также вздутие живота, боль в верхней части живота, анемия и метеоризм. Серьёзные нежелательные явления зарегистрированы у 49 пациентов в исследовании A (18 [8%] из 222 пациентов в группе филготиниба 200 мг, 16 [7%] из 245 — в группе филготиниба 100 мг и 15 [6%] из 237 — в группе плацебо), у 81 пациента в исследовании B (19 [9%] из 202 пациентов в группе филготиниба 200 мг, 36 [16%] из 228 — в группе филготиниба 100 мг и 26 [11%] из 229 — в группе плацебо) и у 49 пациентов в исследовании поддерживающей терапии (13 [11%] из 118 пациентов, получавших филготиниб 200 мг в обоих периодах; 5 [9%] из 56, получавших филготиниб 200 мг, а затем плацебо; 14 [13%] из 104, получавших филготиниб 100 мг в обоих периодах; 3 [5%] из 55, получавших филготиниб 100 мг, а затем плацебо; 14 [10%] из 145, получавших плацебо в обоих периодах). Во время исследований индукционной и поддерживающей терапии случаев смерти не зарегистрировано.

Выводы: Филготиниб 200 мг не обеспечил достижения обеих первичных конечных точек — клинической ремиссии и эндоскопического ответа — на 10-й неделе, но обеспечил их достижение на 58-й неделе. Филготиниб хорошо переносился; новых сигналов безопасности не выявлено.

Финансирование: Galapagos.