Патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — это злокачественно не протекающее клональное заболевание кроветворения. Патогенез ПНГ имеет два компонента: 1) мутантная стволовая клетка и 2) экспансия мутантного клона. Первый компонент ясен: почти всегда имеется инактивирующая соматическая мутация сцепленного с Х-хромосомой гена PIGA. Что касается второго компонента, возможны разные механизмы. В редких случаях экспансию могут определять независимо возникшие мутации, например в JAK2; однако у большинства пациентов с ПНГ такие мутации не выявляются. Вместо этого клональная экспансия может быть следствием ухода GPI-отрицательных, то есть мутантных по PIGA, стволовых клеток от Т-клеточно-опосредованной аутоиммунной атаки на немутантные стволовые клетки. Этому механизму соответствует ряд наблюдений. 1) ПНГ тесно связана с апластической анемией (АА). 2) Микроклоны с мутацией PIGA существуют у здоровых людей, но не экспандируют. 3) У пациентов с ПНГ после сингенной трансплантации костного мозга ремиссия ПНГ наступала только при применении иммуносупрессивной кондиционирующей терапии. 4) После направленной инактивации piga у мышей образуются большие популяции GPI-отрицательных клеток крови, однако они постепенно исчезают, а не увеличиваются. 5) Есть данные, что цитотоксические Т-клетки могут не затрагивать GPI-отрицательные стволовые клетки, а у пациентов с ПНГ и АА были выявлены CD1d-рестриктированные Т-клетки, специфичные к GPI. Таким образом, патогенез ПНГ соответствует дарвиновской модели в популяциях соматических клеток: он обусловлен соматической мутацией и специфической селективной средой. Полученные данные также имеют большое значение для понимания патогенеза АА.