Структурные и динамические особенности связывания кагрилинтида с рецепторами кальцитонина и амилина

Ожирение — распространённое хроническое метаболическое заболевание, частота которого продолжает расти; оно сопровождается многочисленными коморбидными состояниями. Хотя недавно разработанные препараты на основе инкретинов расширили возможности медикаментозного лечения ожирения, сохраняется потребность в дополнительных лекарственных средствах с иным механизмом действия, которые можно применять самостоятельно или в комбинации с другими препаратами. Одним из наиболее перспективных кандидатов, эффективность которого подтверждена в клинических исследованиях фаз 1 и 2, является кагрилинтид — агонист рецепторов амилина и кальцитонина длительного действия. Поэтому понимание механизмов функционального взаимодействия кагрилинтида с рецепторами-мишенями имеет критическое значение для дальнейшей разработки препаратов этого класса. В настоящей работе установлены структуры кагрилинтида в комплексе с активными рецепторами амилина, сопряжёнными с Gs (AMYR, AMYR, AMYR), и рецептором кальцитонина (CTR), а также проведено сравнение взаимодействий кагрилинтида и динамики рецепторных комплексов с ранее опубликованными структурами рецепторов в комплексе с крысиным амилином, лососевым кальцитонином и недавно разработанными пептидами на основе амилина. Полученные данные показывают, что кагрилинтид связывается с рецепторами подобно амилину, однако по сравнению с другими пептидами вызывает специфические изменения конформационной динамики рецепторов семейства кальцитонина, которые могут способствовать его клинической эффективности.