Эффективность и безопасность подкожного введения зенагамтида один раз в неделю — нового одномолекулярного агониста рецепторов GLP-1 и амилина — при сахарном диабете 2-го типа: многоцентровое рандомизированное параллельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 с подбором дозы

Введение: Зенагамтид (ранее называвшийся амкретином) представляет собой одномолекулярный агонист рецепторов GLP-1, амилина и кальцитонина. Целью исследования было изучить зависимость эффективности и безопасности от дозы при подкожном введении зенагамтида один раз в неделю по сравнению с плацебо у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа.

Методы: Это 36-недельное рандомизированное параллельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 с подбором дозы проводилось в 83 больницах и клиниках 11 стран. Исследование включало 3-недельный скрининговый период, 36-недельный период лечения и 4-недельный период наблюдения. Взрослых в возрасте 18–75 лет с сахарным диабетом 2-го типа, уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) 7,0–10,0% (53–86 ммоль/моль), получавших стабильные дозы метформина в качестве монотерапии или в сочетании с ингибитором SGLT2, и индексом массы тела от 23,0 до менее 50,0 кг/м² рандомизировали в соотношении 6:1 для подкожного введения зенагамтида один раз в неделю или плацебо с использованием системы рандомизации и управления исследуемыми препаратами, после чего дополнительно распределяли в одну из шести групп дозирования в соотношении 1:1:1:1:1:1 (0,4, 1,5, 5, 10, 20 или 40 мг). Участников, рандомизированных в группу плацебо, аналогичным образом распределяли по соответствующим схемам введения плацебо. При рандомизации учитывали уровень HbA1c при скрининге (менее 8,5% или ≥8,5%) и страну проживания (Япония или другие страны). Начальная доза подкожно вводимого зенагамтида составляла 0,2 мг; повышение дозы проводили каждые 4 недели до достижения поддерживающей дозы 0,4–40 мг. На каждом уровне дозы участники и персонал не знали, получал ли участник плацебо или зенагамтид. Первичной конечной точкой было изменение HbA1c от исходного уровня к 36-й неделе. Первичную конечную точку оценивали у всех рандомизированных участников с использованием оценки эффективности на основании данных, полученных во время лечения, без применения препаратов неотложной терапии. Безопасность оценивали у всех рандомизированных участников, получивших лечение. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT06542874 и завершено.

Результаты: В период с 7 августа по 27 декабря 2024 года из 915 обследованных участников 262 (29%) были рандомизированы для подкожного введения зенагамтида (n=225) или плацебо (n=37). Затем участников распределили в одну из шести групп дозирования в соотношении 1:1:1:1:1:1: 38 участников получали 0,4 мг, 36 — 1,5 мг, 37 — 5 мг, 38 — 10 мг, 38 — 20 мг и 38 — 40 мг; 37 участников получали плацебо. Лечение получили 261 участник. К 36-й неделе расчётное изменение HbA1c (среднее исходное значение во всех группах — 7,8% [SD 0,8]) составляло от −0,9% при применении зенагамтида в дозе 0,4 мг (расчётная разница по сравнению с плацебо: −0,77% [95% ДИ от −1,26 до −0,28]; p=0,0021) до −1,7% при применении дозы 40 мг (−1,56% [от −2,05 до −1,07]; p<0,0001). Большинство нежелательных явлений были желудочно-кишечными и имели лёгкую или умеренную степень тяжести. Серьёзные нежелательные явления зарегистрированы у 21 (8%) из 261 участника: у 4 получавших 0,4 мг зенагамтида, 3 — 1,5 мг, 2 — 5 мг, 5 — 10 мг, 3 — 20 мг, 1 — 40 мг и 3 получавших плацебо. Летальных исходов не было.

Выводы: У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа подкожное введение зенагамтида один раз в неделю в дозах 0,4–40 мг обеспечивало клинически значимое и статистически значимое снижение HbA1c от исходного уровня к 36-й неделе по сравнению с плацебо; профиль безопасности и переносимости соответствовал таковому у других препаратов, воздействующих на GLP-1 и амилин.

Финансирование: Novo Nordisk.