Стимуляция яичников фоллитропином дельта при экстракорпоральном оплодотворении: многоцентровое рандомизированное исследование со слепой оценкой результатов, сравнивающее фоллитропин дельта и фоллитропин альфа при использовании традиционных режимов дозирования (исследование ADAPT-1)

Вопрос исследования: Как отличаются реакции яичников при использовании традиционного режима дозирования фоллитропина дельта в дозе 15 мкг/сут и фоллитропина альфа в дозе 225 МЕ/сут у женщин, проходящих стимуляцию яичников?

Краткий ответ: В исследовании ADAPT-1 стимуляция фоллитропином дельта в начальной дозе 15 мкг/сут и фоллитропином альфа в начальной дозе 225 МЕ/сут при традиционном режиме дозирования обеспечивала сходную реакцию яичников.

Что уже известно: Фоллитропин дельта — рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (рФСГ), одобренный для стимуляции яичников с использованием индивидуализированной фиксированной суточной дозы, рассчитанной на основании концентрации антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови и массы тела (максимум 12 мкг/сут в первом цикле и 24 мкг/сут в последующих циклах). Для других препаратов рФСГ, например фоллитропина альфа, традиционно используют начальную дозу 150–225 МЕ, фиксированную в первые дни стимуляции, после чего дозу можно корректировать (максимум 450 МЕ/сут). Стимуляция яичников фоллитропином дельта в дозе 10 мкг/сут обеспечивает реакцию яичников, сходную с таковой при применении фоллитропина альфа в дозе 150 МЕ/сут, по концентрации в сыворотке и числу фолликулов размером ≥12 мм.

Дизайн, размер и продолжительность исследования: ADAPT-1 — рандомизированное многоцентровое исследование со слепой оценкой результатов, в котором сравнивали эффективность и безопасность начальной дозы фоллитропина дельта 15 мкг/сут и фоллитропина альфа 225 МЕ/сут при традиционных режимах дозирования. Первичной конечной точкой было число полученных ооцитов; среднюю разницу между группами оценивали с помощью модели отрицательной биномиальной регрессии, включавшей лечение и концентрацию АМГ в сыворотке в качестве факторов. В период наблюдения оценивали частоту клинической беременности после первого переноса свежего или размороженного эмбриона, выполненного в течение 3 месяцев от начала стимуляции, а также частоту синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).

Участники, материалы и условия проведения, методы: В исследование могли включаться женщины в возрасте 18–40 лет, проходившие экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) или интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ) в специализированных клиниках репродуктивной медицины Австрии, Франции, Италии, Испании и Великобритании. Участницы не должны были иметь противопоказаний к лечению с начальной дозой гонадотропина 225 МЕ/сут. В исследование включали женщин с бесплодием продолжительностью не менее 1 года в возрасте ≤37 лет и не менее 6 месяцев в возрасте >37 лет, а также с регулярным менструальным циклом продолжительностью 21–35 дней. Во всех циклах использовали протокол с антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

Основные результаты и роль случайности: В период с 1 августа 2022 года по 16 апреля 2024 года 300 из 337 прошедших скрининг пациенток были рандомизированы и получили фоллитропин дельта (n = 200) или фоллитропин альфа (n = 100). Группы лечения были сопоставимы по демографическим показателям, исходным характеристикам и продолжительности бесплодия. Средняя продолжительность лечения составила около 9 дней в обеих группах. Средняя суммарная доза фоллитропина дельта составила 143,7 ± 33,6 мкг, а фоллитропина альфа — 154,3 ± 23,1 мкг (2105 ± 315 МЕ). У 226 из 300 пациенток (три четверти) для окончательного созревания фолликулов применяли хорионический гонадотропин человека. В обеих группах получили в среднем по 9,9 ооцита (расчётная разница: 0,0 ооцита; 95% ДИ от −1,3 до 1,2). Наиболее распространённой реакцией яичников было получение 8–14 ооцитов (фоллитропин дельта — 45,5%; фоллитропин альфа — 50,0%). Частота клинической беременности была сопоставимой (31,6% и 31,0%; расчётная разница 0,6; 95% ДИ от −10,6 до 11,8). Ранний СГЯ (≤9 дней после введения триггера) развился у 2,5% и 3,0% пациенток соответственно; во всех случаях степень тяжести не превышала 3-й степени (средней). Ни у одной участницы цикл стимуляции не был отменён из-за чрезмерной реакции яичников.

Ограничения и основания для осторожной интерпретации: Учитывали только беременности после первого переноса свежего или криоконсервированного эмбриона, выполненного в течение 3 месяцев после получения ооцитов. Кумулятивную частоту беременности после первого переноса не отслеживали. Все анализы имели описательный характер; формальную проверку гипотез и поправку на множественные сравнения не проводили.

Более широкие последствия результатов: В обеих группах реакция яичников была сходной, что подтверждает эквивалентность начальных доз фоллитропина дельта 15 мкг и фоллитропина альфа 225 МЕ при низкой частоте раннего СГЯ. Циклы стимуляции яичников с применением фоллитропина дельта можно планировать и корректировать в микрограммах, используя установленное соответствие доз в МЕ фоллитропина альфа.

Финансирование исследования и конфликт интересов: Исследование финансировала компания Ferring Pharmaceuticals A/S, Каструп, Дания. Медицинскую редактуру рукописи выполняла Celia J. Parkyn, PhD; работу финансировала Ferring Pharmaceuticals A/S, Каструп, Дания. P.Z. и R.A. не заявили о конфликте интересов. A.B. получал гранты от Gedeon Richter, IBSA, GP Pharm & Seid, Miguel Hernandez University, Centre for Technological Development and Innovation, Valencian Innovation Agency, Regional Secretary for Industry, Trade and Consumption и Government Ministry of Industry and Tourism; выплаты от University Complutense of Madrid, Ferring Pharmaceuticals, Fentypharm, Miguel Hernandez University, Gedeon Richter и Vall d'Hebron Hospital; компенсацию транспортных расходов от Ferring Pharmaceuticals, Fentypharm, Gedeon Richter, International ESHRE Congress Organising Committee, Spanish Society of Gynaecology and Obstetrics, CROG Congress Organising Committee и Vall d'Hebron Hospital; имеет находящуюся на рассмотрении патентную заявку на Sperm plate (U202431456); является председателем организационного комитета секции бесплодия и стерильности Spanish Society of Gynaecologist (неоплачиваемая должность); получал оборудование от Obstetrics и Cook Medical. J.S. получал оплату консультационных услуг от Ferring Pharmaceuticals. E.P. получал гранты от Merck, Ferring, Theramex, Gedeon Richter, IBSA и Organon; выплаты от Merck, Ferring, IBSA и Organon; компенсацию транспортных расходов от Merck, IBSA, Organon, Theramex и Ferring; участвовал в работе совета по мониторингу безопасности или консультативного совета Merck. M.G.S. получал лекарственные препараты для пациентов от Ferring, выплаты от Ferring и Merck за образовательные мероприятия, а также компенсацию транспортных расходов от Ferring, Merck, Theramex и IBSA. R.L. и S.M. являются сотрудниками Ferring Pharmaceuticals. I.E.J. был сотрудником Ferring Pharmaceuticals на момент проведения исследования.

Регистрационные номера исследования: clinicaltrials.gov NCT05263388; EudraCT 2021-001785-38.

Дата регистрации исследования: 16 ноября 2021 года (clinicaltrials.gov); 5 августа 2021 года (EudraCT).

Дата включения первой пациентки: 1 августа 2022 года.