Индивидуальный подбор дозы ФСГ на основании оценки овариального резерва у женщин, начинающих лечение методом ЭКО/ИКСИ: многоцентровое исследование и анализ экономической эффективности

Основной вопрос исследования: Различаются ли частота живорождения и/или экономическая эффективность индивидуального подбора дозы ФСГ на основании числа антральных фолликулов (ЧАФ) и стандартного подбора дозы у женщин, начинающих лечение методом ЭКО или ИКСИ?

Краткий ответ: У женщин, начинающих лечение методом ЭКО/ИКСИ, индивидуальный подбор дозы ФСГ на основании ЧАФ не повышает частоту живорождения и не снижает затраты по сравнению со стандартной дозой ФСГ.

Что уже известно: При проведении ЭКО или ИКСИ оценку овариального резерва часто используют для коррекции дозы ФСГ, чтобы нормализовать ответ яичников и повысить вероятность живорождения. Однако убедительных данных об эффективности и экономической эффективности такой практики не было.

Дизайн, размер и продолжительность исследования: В период с мая 2011 года по май 2014 года мы провели многоцентровое проспективное когортное исследование с двумя включёнными рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ) у женщин, которым планировали ЭКО/ИКСИ. В зависимости от ЧАФ женщины включались в одно из двух РКИ (РКИ 1: ЧАФ < 11; РКИ 2: ЧАФ > 15) или в когортное исследование (ЧАФ 11–15). Первичной конечной точкой была продолжающаяся беременность, наступившая в течение 18 месяцев после рандомизации и завершившаяся живорождением (рождением хотя бы одного живого плода после 24 недель беременности). Данные когортного исследования с весом 0,5 объединяли с данными обоих РКИ для проведения анализа стратегий лечения. Возможные значения с половиной единицы округляли вверх. Различия в затратах и эффективности между двумя стратегиями лечения сравнивали методом бутстрепа.

Участницы, материалы, условия и методы: В обоих РКИ женщин рандомизировали в группы индивидуальной дозы ФСГ (РКИ 1: 450/225 МЕ, РКИ 2: 100 МЕ) или стандартной дозы (150 МЕ). Все женщины из когортного исследования получали стандартную дозу 150 МЕ. Для оценки возможности использования антимюллерова гормона (АМГ) в качестве биомаркера для индивидуального подбора лечения его уровень измеряли после завершения исследования. В РКИ 1 коррекция дозы в последующих циклах по заранее установленным критериям допускалась только в группе стандартной дозы. В РКИ 2 коррекция дозы в последующих циклах допускалась в обеих группах. Эффективность и экономическую эффективность стратегий оценивали по принципу «намерение лечить».

Основные результаты и роль случайности: В исследование включили 1515 женщин: 483 (31,9%) вошли в когортное исследование, 511 (33,7%) — в РКИ 1 и 521 (34,4%) — в РКИ 2. Живорождение произошло у 420 из 747 (56,3%) женщин в группе индивидуального подбора дозы и у 447 из 769 (58,2%) женщин в группе стандартной дозы (различие рисков −0,019; 95% ДИ от −0,06 до 0,02; P = 0,39; всего 1516 женщин вследствие округления значений с половиной единицы). Индивидуальная стратегия была более затратной: разница затрат составила 275 евро на женщину (95% ДИ 40–499 евро). Индивидуальный подбор дозы снижал частоту лёгкого и умеренного синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), а также затраты на лечение этих форм СГЯ; экономия составляла 35 евро на женщину. Анализ с использованием АМГ в качестве инструмента индивидуального подбора дозы дал сопоставимые результаты.

Ограничения и основания для осторожной интерпретации: Несмотря на проведение обучения, оценка ЧАФ могла зависеть от межнаблюдательной вариабельности. Кроме того, хотя были установлены строгие критерии отмены цикла, нельзя исключить выборочную отмену циклов в группе индивидуальной дозы, особенно при слабом ответе, поскольку наблюдатели не были ослеплены относительно дозы ФСГ и в последующих циклах допускалась небольшая коррекция дозы. Однако отсутствие различий между стратегиями по частоте живорождения после первого цикла и по кумулятивной частоте живорождения позволяет предположить, что открытый дизайн исследования, вероятно, не скрыл возможное преимущество индивидуального подбора дозы. Несмотря на растущее согласие относительно применения антагонистов ГнРГ, особенно у женщин с прогнозируемым гиперответом, почти у 80% участниц этого исследования использовали агонисты ГнРГ. Поэтому у этих женщин оценку ЧАФ и забор крови для последующего анализа АМГ проводили на фоне гипофизарной супрессии. Поскольку применение агонистов ГнРГ не нарушает корреляцию между ЧАФ и ответом яичников, это, вероятно, не повлияло на классификацию ответа.

Более широкие последствия результатов: Индивидуальный подбор дозы ФСГ для всей популяции женщин, проходящих ЭКО/ИКСИ, не следует применять, поскольку он не повышает частоту живорождения и увеличивает затраты. Женщинам с регулярным менструальным циклом, которым планируют ЭКО/ИКСИ, рекомендуется стандартная начальная доза ФСГ 150 МЕ в сутки. Вместе с тем вопрос о безопасности индивидуального подбора дозы у женщин с прогнозируемым гиперответом требует дальнейшего изучения.

Финансирование исследования/конфликт интересов: Исследование финансировалось Нидерландской организацией исследований и разработок в области здравоохранения (The Netherlands Organisation for Health Research and Development; номер ZonMW 171102020). Измерение уровня АМГ бесплатно выполняла компания Roche Diagnostics. TCT, HLT и SCO получили неограниченный персональный грант от Merck BV. AH сообщает, что кафедра акушерства и гинекологии Университетского медицинского центра Гронингена получает неограниченный исследовательский грант от Ferring pharmaceutics BV, Нидерланды. CBL получает гранты от Merck, Ferring и Guerbet. BWJM получает поддержку в рамках стипендии NHMRC Practitioner Fellowship (GNT1082548) и сообщает о консультировании компаний OvsEva, Merck и Guerbet. FJMB получает денежное вознаграждение за работу во внешнем консультативном совете Ferring pharmaceutics BV (Нидерланды), за консультационные услуги для Gedeon Richter (Бельгия), за участие в разработке автоматизированного анализа АМГ для Roche Diagnostics (Швейцария), а также за научное сотрудничество с Ansh Labs (США). Все остальные авторы заявили об отсутствии конфликтов интересов.

Регистрационный номер исследования: Исследование зарегистрировано в Нидерландском реестре клинических исследований, признанном ICMJE (www.trialregister.nl). Регистрационный номер: NTR2657.