Кушенол I подавляет язвенный колит, сохраняя кишечный барьер и оптимизируя состав кишечной микробиоты

Введение: Кушенол I (KSCI) обладает потенциальными противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Однако его терапевтическое действие и механизмы при язвенном колите остаются неясными.

Цель: Изучить терапевтическое действие кушенола I и механизмы его эффективности при язвенном колите.

Методы: Потенциальные мишени кушенола I при лечении язвенного колита выявляли с помощью сетевой фармакологии. Взаимодействие кушенола I с этими мишенями подтверждали методами молекулярного докинга и моделирования молекулярной динамики. В модели язвенного колита у мышей, индуцированного декстраном сульфатом натрия (DSS), после перорального введения препарата оценивали его противовоспалительное и антиоксидантное действие, влияние на функцию кишечного барьера и модуляцию иммунного ответа. Изменения состава кишечной микробиоты анализировали методом секвенирования 16S рибосомной РНК.

Результаты: С помощью сетевой фармакологии выявили 192 потенциальные мишени кушенола I при лечении язвенного колита. Кушенол I стабильно связывался с ключевыми мишенями, включая протеинкиназу B (AKT), p38 митоген-активируемую протеинкиназу (p38 MAPK), белок 3, содержащий домен, ассоциированный с NOD-подобным рецептором (NLRP3), фосфоинозитид-3-киназу (PI3K), фактор транскрипции FOXO1 и Toll-подобный рецептор 4 (TLR4). Пероральное введение кушенола I увеличивало длину толстой кишки и массу тела, а также снижало активность заболевания в мышиной модели язвенного колита, индуцированного DSS. Кушенол I подавлял выработку провоспалительных цитокинов — интерлейкинов 1β, 6 и 17 (IL-1β, IL-6 и IL-17), а также фактора некроза опухоли α — и усиливал экспрессию противовоспалительного цитокина IL-10. Он также ингибировал ключевые сигнальные молекулы и модулировал экспрессию IL-1β, AKT, p38 MAPK, NLRP3, PI3K, AKT, FOXO1 и TLR4. Кушенол I оказывал выраженное антиоксидантное действие, уменьшая воспаление и повреждение тканей толстой кишки. Он улучшал функцию кишечного барьера, изменял состав кишечной микробиоты и увеличивал долю T-клеток в селезёнке.

Выводы: Кушенол I уменьшал выраженность язвенного колита, индуцированного DSS, за счёт изменения состава кишечной микробиоты, укрепления кишечного барьера, снижения воспаления и окислительного стресса, а также регуляции иммунного ответа.