Скрининг для профилактики и раннего выявления рака шейки матки: систематические обзоры для обновления рекомендаций Канадской рабочей группы по профилактической медицинской помощи

Цель: Подготовить доказательную базу для обновления рекомендаций Канадской рабочей группы по профилактической медицинской помощи по скринингу в первичном звене для профилактики и раннего выявления рака шейки матки у лиц с шейкой матки в возрасте 15 лет и старше, имевших половые контакты и не имеющих симптомов рака шейки матки. Мы систематически проанализировали данные из стран с очень высоким индексом человеческого развития по следующим вопросам: эффективность скрининга (особенно в отношении возраста его начала и прекращения) и сравнительная эффективность (стратегии и интервалы); сравнительная точность тестов (при отсутствии данных о сравнительной эффективности); ценности и предпочтения информированных пациентов; эффективность вмешательств, направленных на повышение охвата скринингом лиц, проходящих его редко или никогда. Два существующих систематических обзора предоставили данные о неблагоприятных исходах беременности, связанных с консервативным ведением цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN).

Методы: Для оценки эффективности и точности мы выполнили поиск в базах Medline, Embase и Cochrane Central; для изучения предпочтений пациентов — в Medline, Scopus и EconLit (до сентября—октября 2023 года для вопросов об эффективности скрининга и предпочтениях и до марта 2019 года для вопросов о точности и вмешательствах, повышающих охват), а также в списках литературы включённых исследований и релевантных систематических обзоров. Два рецензента независимо отбирали исследования и оценивали риск систематической ошибки. Большинство данных извлекал один рецензент с проверкой другим; данные об исходах для оценки эффективности скрининга извлекали два рецензента независимо. При возможности выполняли метаанализ. Абсолютные эффекты выражали как число событий на 10 000 человек. Два рецензента оценивали достоверность доказательств по системе GRADE. Рабочая группа выбрала клинически значимые исходы и определила пороговые значения достоверности данных о сравнительной эффективности. Из-за ограниченности данных и низкой достоверности в отношении критически важных исходов — смертности и заболеваемости CIN 3 и инвазивным раком шейки матки (ICC) в период наблюдения — при оценке сравнительной эффективности рабочая группа использовала выявление предраковых поражений при скрининге (CIN 2 и CIN 3 соответственно) как косвенные показатели.

Результаты: Всего по всем вопросам было включено 112 исследований: 14 об оптимальном возрасте начала и прекращения скрининга, 10 об интервалах между исследованиями, 17 о сравнительной эффективности различных стратегий, 10 о сравнительной точности, 23 о предпочтениях пациентов и 44 о вмешательствах, повышающих охват. При оценке данных для определения возраста начала и прекращения скрининга были выявлены только наблюдательные исследования цитологического скрининга. Доказательства с очень низкой достоверностью свидетельствовали об эффекте скрининга в возрасте 20–24, 25–29 и 30–34 лет в отношении профилактики инвазивного рака шейки матки или смертности от любых причин и от рака шейки матки.

У лиц в возрасте 60–69 лет цитологический скрининг, вероятно, связан с уменьшением заболеваемости ICC (не менее чем на 9 случаев на 10 000) и смертности от рака шейки матки (не менее чем на 0,19–0,29 случая) за 10–15 лет наблюдения среди тех, кто не проходил скрининг, имел аномальные результаты или недостаточный объём скрининга в возрасте 50–59 лет; достоверность этих данных была умеренной. У лиц 60–69 лет, которые проходили адекватный скрининг в возрасте 50–59 лет, снижение этих исходов менее определённо. У лиц 70–79 лет цитологический скрининг с низкой достоверностью доказательств снижал заболеваемость ICC при отсутствии скрининга, наличии аномальных результатов или недостаточном скрининге в анамнезе. Данные о заболеваемости ICC у лиц с адекватным скринингом и о смертности в целом были очень неопределёнными. Доказательства с очень низкой достоверностью свидетельствовали о снижении заболеваемости ICC и смертности от рака шейки матки при цитологическом скрининге каждые 3 года по сравнению с интервалом 3–5 лет.

В 16 из 17 исследований сравнительной эффективности различных стратегий оценивали только один раунд скрининга, поэтому результаты отражают именно этот контекст. В десяти группах сравнений стратегий скрининга (например, первичное цитологическое исследование по сравнению с первичным тестированием на ВПЧ высокого онкогенного риска [hrHPV], различные методы сортировки и/или взятия образцов, различные популяции) данные о различиях в смертности от любых причин и от рака шейки матки, а также в частоте гипердиагностики были очень неопределёнными. По показателям заболеваемости чаще выявляли доказательства с низкой достоверностью, указывающие на небольшие различия или их отсутствие, либо доказательства с очень низкой достоверностью.

(i) По сравнению только с цитологическим исследованием первичное тестирование на hrHPV, вероятно, практически не влияет на частоту CIN 3 и более у лиц 25–59 лет (достоверность низкая; при тестировании на hrHPV выявляли на 30,2 больше случаев CIN 2 и более на 10 000 человек), но, вероятно, приводит к большему числу направлений на кольпоскопию и ложноположительных результатов в отношении CIN 2 и более и CIN 3 и более (возможно, на ≥600 на 10 000) у лиц 25–29 лет.

(ii) Тестирование на hrHPV с последующей сортировкой по цитологическому исследованию, по сравнению только с цитологическим исследованием, может снижать заболеваемость ICC у лиц 29–69 лет (например, при этом выявляли на 24,2 больше случаев CIN 3 и более). Однако при добавлении этапа повторного вызова на дополнительное обследование, включающего дополнительные тесты после первоначальной сортировки, у лиц 25–29 лет, вероятно, увеличивается вред.

(iii) Тестирование на hrHPV с цитологической сортировкой по сравнению с цитологическим исследованием с сортировкой по hrHPV за один раунд, вероятно, снижает заболеваемость ICC у лиц 30–59 лет: выявляли на 46 и 31,5 больше случаев CIN 3 и более соответственно при использовании повторного вызова и без него, без дополнительного вреда. У лиц 25–29 лет повторный вызов может снижать заболеваемость ICC (на 111,8 больше выявленных случаев CIN 3 и более) и CIN 3 и более (на 271 больше выявленных случаев CIN 2 и более), но одновременно существенно увеличивает вред (≥800 ложноположительных результатов). Один раунд тестирования на hrHPV с цитологической сортировкой по сравнению с двумя раундами цитологического исследования с сортировкой по hrHPV, при включении повторного вызова в обе стратегии, может снижать заболеваемость CIN 3 и более (на 31,2 случая меньше) у лиц 25–69 лет и, вероятно, приводит к сопоставимому вреду у лиц 30–69 лет; для лиц 25–29 лет данные неопределённы. Поскольку кумулятивные показатели выявления при скрининге были сходными, более низкая частота CIN 3 и более при последующем наблюдении явно указывает на более раннее выявление этих поражений в группе скрининга на основе ВПЧ.

(iv) Влияние добавления частичного генотипирования к стратегиям тестирования на hrHPV с цитологической сортировкой на заболеваемость ICC неопределённо. У лиц 30–59 лет оно может практически не влиять на частоту CIN 3 и более (различий в выявлении CIN 2 и более не было) и, вероятно, не изменяет частоту нежелательных последствий.

В исследованиях с участием только лиц 30–59 лет:

(v) При сравнении тестирования на hrHPV с цитологической сортировкой отрицательных результатов и цитологического исследования с сортировкой по hrHPV, когда обе стратегии включали повторный вызов, доказательства низкой достоверности указывали на снижение заболеваемости ICC в группе стратегии на основе hrHPV (на 36,0 больше выявленных случаев CIN 3 и более) и на небольшие различия или их отсутствие в частоте CIN 3 и более. Доказательства умеренной достоверности свидетельствовали, что стратегия на основе hrHPV приводит к большему числу направлений на кольпоскопию и ложноположительных результатов (около 600 на 10 000).

(vi.a) Доказательства низкой достоверности указывали на небольшие различия или их отсутствие в частоте CIN 3 и более (по выявлению CIN 2 и более) и доказательства умеренной достоверности — на небольшие различия или их отсутствие в частоте ложноположительных результатов при самостоятельном взятии образца для тестирования на hrHPV с последующей цитологической сортировкой по сравнению с взятием образца медицинским работником с последующей цитологической сортировкой.

(vii) Доказательства низкой достоверности указывали на небольшие различия или их отсутствие в частоте CIN 3 и более (по выявлению CIN 2 и более) и ложноположительных результатов при самостоятельном взятии образца для тестирования на hrHPV по сравнению с взятием образца медицинским работником, если в обеих стратегиях при сортировке использовали повторное тестирование на hrHPV через 3–6 месяцев.

В исследованиях, где сравнивали стратегии самостоятельного взятия образца для тестирования на hrHPV со стратегиями цитологического исследования с сортировкой по hrHPV или без неё у лиц, не ответивших на приглашение или редко проходивших скрининг, доказательства по всем исходам (выявление CIN 2 и более, CIN 3 и более и ложноположительные результаты) имели очень низкую достоверность.

По данным исследований сравнительной точности, добавление цитологической сортировки к самостоятельному или выполненному медицинским работником тестированию только на hrHPV либо замена теста на hrHPV тестом, допускающим частичное генотипирование с цитологической сортировкой или без неё, уменьшает число ложноположительных результатов (доказательства высокой достоверности; более чем на 300 на 10 000 обследованных). Между тестированием на hrHPV с частичным генотипированием типов 16/18 и тестированием на hrHPV с цитологической сортировкой, вероятно, нет существенных различий в частоте ложноположительных результатов. Тестирование на hrHPV с частичным генотипированием типов 16/18 по сравнению только с цитологическим исследованием может повышать специфичность, уменьшая число ложноположительных результатов, за счёт снижения чувствительности, хотя число пропущенных случаев может быть очень небольшим (например, до 9 случаев CIN 3 и более).

Тестирование на hrHPV с частичным генотипированием типов 16/18 и последующей цитологической сортировкой образцов, отрицательных на типы 16/18, характеризовалось более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению только с цитологическим исследованием; достоверность доказательств была умеренной. Цитологическое исследование с сортировкой по hrHPV по сравнению только с цитологическим исследованием, вероятно, практически не влияет на чувствительность или специфичность выявления CIN 3 и более. Самостоятельное взятие образца по сравнению с взятием образца медицинским работником для тестирования только на hrHPV, вероятно, обеспечивает сходную специфичность, но приводит к пропуску нескольких случаев CIN 2/3 (например, 13–27 случаев).

Что касается неблагоприятных исходов беременности после лечения, результаты двух существующих систематических обзоров наблюдательных исследований дали доказательства с очень низкой достоверностью относительно связи консервативного ведения CIN 2/3 с общей частотой выкидышей, выкидышем во втором триместре, преждевременными родами (до 37 недель беременности), низкой массой тела при рождении (менее 2500 г) или наложением шва на шейку матки. Несмотря на результаты, указывающие на очень небольшое увеличение некоторых исходов во всей популяции, проходящей скрининг, эти данные считали непрямыми по отношению к современной практике, предполагающей более осторожный подход к лечению, особенно CIN 2 у лиц, планирующих беременность в будущем.

Исследования предпочтений пациентов, в которых оценивали неполезность исходов (то есть влияние на качество жизни; значения от 0 — отсутствие влияния — до 1 — влияние, сопоставимое со смертью), показали, что ICC (неполезность 0,11) может быть по меньшей мере вдвое более значимым исходом, чем CIN 2/3 (0,05), а рак шейки матки и CIN 2/3, вероятно, значительно важнее ложноположительных результатов, не оказывающих влияния на качество жизни. Другие исследования предпочтений в отношении цитологического скрининга с низкой достоверностью свидетельствовали, что значительное большинство информированных лиц, которым показан скрининг, считают пользу цитологического скрининга более важной, чем его вред, однако считают необходимым предоставлять информацию о пользе и вреде для принятия решения. По данным одного исследования, некоторые лица младше 25 лет могут намереваться проходить скрининг даже после получения информации о том, что в их возрастной группе скрининг не снижает частоту диагностики рака или смертность и приводит к гипердиагностике.

Были изучены пять типов вмешательств для повышения охвата скринингом лиц, редко или никогда его не проходивших. Все они с доказательствами умеренной или высокой достоверности повышали охват: письменное обращение (относительный риск [ОР] 1,50; 95% ДИ 1,22–1,84; на 619 больше обследованных на 10 000, 95% ДИ 273–1041; 16 исследований, N = 138 880); личное обращение (ОР 1,50; 95% ДИ 1,07–2,11; на 797 больше, 95% ДИ 1116–1770; 7 исследований, N = 17 034); комбинированные вмешательства, обычно сочетавшие письменное и личное обращение (ОР 1,73; 95% ДИ 1,33–2,27; на 1351 больше, 95% ДИ 610–2350; 8 исследований, N = 17 738); универсальная рассылка наборов для самостоятельного взятия образца на hrHPV (ОР 2,56; 95% ДИ 2,10–3,12; на 1534 больше, 95% ДИ 1082–2085; 22 исследования, N = 211 031); предложение получить набор для самостоятельного взятия образца на hrHPV по предварительной заявке (ОР 1,56; 95% ДИ 1,19–2,03; на 727 больше, 95% ДИ 247–1338; 11 исследований, N = 71 433).

Выводы: Цитологический скрининг для профилактики или раннего выявления рака шейки матки применяется уже несколько десятилетий и, вероятно, эффективен у в целом здоровых лиц с шейкой матки по крайней мере до 60-летнего возраста. Необходимость цитологического скрининга у лиц младше 35 лет остаётся неопределённой, поскольку пришлось опираться на наблюдательные данные, представленные непоследовательно в разных возрастных группах. Скрининг в возрасте 60–70 лет может быть менее эффективен у лиц, адекватно обследованных в возрасте 50–59 лет. Влияние цитологического скрининга с интервалом 5 лет по сравнению с интервалом 3 года неопределённо.

Доказательства с очень низкой достоверностью не позволили установить различия между стратегиями скрининга в отношении смертности и гипердиагностики. По сравнению с одним раундом только цитологического исследования или цитологического исследования с сортировкой по hrHPV один раунд тестирования на hrHPV с цитологической сортировкой, вероятно, даёт небольшое преимущество за счёт снижения заболеваемости ICC, однако для лиц 60–69 лет эти данные менее определённы. Непосредственно сравнить влияние различных подходов к повторному вызову в рамках одного общего сравнения не удалось, но тщательный выбор подхода, минимизирующего число ложноположительных результатов, может улучшить соотношение пользы и риска.

Тестирование на hrHPV с последующей цитологической сортировкой каждые 4 года может снижать частоту CIN 3 и более по сравнению с цитологическим исследованием с сортировкой по hrHPV каждые 2 года, однако сравнение с одним только цитологическим исследованием не проводилось. Кроме того, влияние добавления частичного генотипирования к стратегиям сортировки на частоту CIN 2 и более, CIN 3 или ICC остаётся неопределённым.

У лиц 30–59 лет доказательства умеренной достоверности указывают на небольшие различия или их отсутствие в частоте ложноположительных результатов при самостоятельном взятии образца на hrHPV с последующей цитологической сортировкой по сравнению с взятием образца медицинским работником с последующей цитологической сортировкой; доказательства низкой достоверности указывают на небольшие различия или их отсутствие в частоте CIN 3 и более. В исследованиях сравнительной эффективности оценивались не все релевантные варианты, поэтому данные о сравнительной точности могут помочь предложить альтернативные стратегии с сопоставимой чувствительностью и такой же или более высокой специфичностью.

Большинство исследований эффективности скрининга проводилось в популяциях, где вакцинация против ВПЧ ещё не была внедрена либо охват вакцинацией был низким. У лиц, редко или никогда не проходивших скрининг, предложение наборов для самостоятельного взятия образца на hrHPV, вероятно, повышает охват без пропуска значимого числа случаев CIN 2/3, однако неизвестно, применимы ли эти результаты на практике при использовании цитологической сортировки, поскольку она требует посещения медицинского учреждения.

ICC может как минимум вдвое сильнее ухудшать качество жизни, чем CIN 2/3, тогда как ложноположительный результат при одном только цитологическом исследовании, по имеющимся данным, не влияет на качество жизни; неизвестно, распространяется ли отсутствие такого влияния на ложноположительные результаты тестирования на hrHPV. Доказательства низкой достоверности свидетельствуют, что информированные лица, которым показан скрининг, считают его пользу превышающей вред. Выбор стратегии скрининга, отличной от одного только цитологического исследования, во многом может зависеть от таких факторов, как доступность, приемлемость, имеющиеся ресурсы и стоимость.