Ингибирование FOXM1 уменьшает вызванное интерлейкином-13 ремоделирование эпителия и воспаление при эозинофильном эзофагите

Введение: Эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) — хроническое аллергическое заболевание, характеризующееся ремоделированием эпителия пищевода, нарушением барьерной функции и воспалением. Транскрипционный фактор FOXM1 (forkhead box M1) является ключевым регулятором пролиферации эпителия и воспаления при аллергической астме.

Цель: Изучить роль FOXM1 в нарушении целостности эпителия при ЭоЭ и оценить терапевтический потенциал ингибирования FOXM1.

Дизайн: Экспрессию FOXM1 анализировали в биоптатах пищевода человека, органоидах, полученных из материала пациентов, и моделях ЭоЭ на мышах. Для моделирования ЭоЭ in vitro использовали стимуляцию интерлейкином-13 (IL-13). Роль FOXM1 оценивали с помощью гистологического исследования, анализа профиля экспрессии генов, определения частоты образования органоидов, целостности барьера и пролиферации. Применяли ингибитор FOXM1 — малую молекулу Robert Costa Memorial drug-1 (RCM-1), подавление экспрессии с помощью малых интерферирующих РНК или гиперэкспрессию FOXM1. Для изучения молекулярных механизмов проводили секвенирование РНК и хроматиновую иммунопреципитацию.

Результаты: У пациентов с активным ЭоЭ экспрессия FOXM1 была значительно повышена; белок локализовался в базальном слое эпителия. Стимуляция IL-13 повышала экспрессию FOXM1 in vitro. Ингибирование FOXM1 восстанавливало экспрессию маркеров дифференцировки, уменьшало гиперплазию базальных клеток и пролиферацию, а также улучшало барьерную функцию. В модели на мышах RCM-1 уменьшал изменения эпителия и эозинофильную инфильтрацию. Напротив, гиперэкспрессия FOXM1 усиливала гиперплазию базальных клеток и пролиферацию. FOXM1 непосредственно регулировал экспрессию гена клеточного цикла циклина B1: при ЭоЭ экспрессия этого гена была повышена, а при ингибировании FOXM1 снижалась. На фоне стимуляции IL-13 RCM-1 снижал содержание фосфорилированного STAT6. Экспрессия FOXM1 отчасти регулировалась осью IL-13–PI3K/AKT.

Выводы: FOXM1 играет ключевую роль в нарушении целостности эпителия при ЭоЭ, усиливая пролиферацию и препятствуя дифференцировке. Воздействие на FOXM1 восстанавливает гомеостаз эпителия, уменьшает воспаление и может стать новым подходом к лечению ЭоЭ.