Первое применение у человека высокодозной интратекальной генной терапии на основе AAV9 при CLN7: открытое нерандомизированное клиническое исследование фазы 1 с однократным введением возрастающих доз

Введение: Нейрональный цероидный липофусциноз 7-го типа (CLN7) — детское лизосомное заболевание накопления, обусловленное мутациями гена MFSD8. В раннем возрасте развитие детей с этим заболеванием не нарушено, однако затем постепенно ухудшаются когнитивные, двигательные, речевые и зрительные функции. Для заболевания характерны атаксия и миоклоническая эпилепсия; эффективных методов лечения нет. Смерть обычно наступает примерно к 11 годам. Генная терапия на основе аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) может применяться при моногенных неврологических заболеваниях, однако её возможности ограничены максимально переносимой безопасной дозой и иммунным ответом организма на капсид и продукт гена. Цель исследования — подтвердить безопасность высокодозной интратекальной генной терапии на основе AAV при комплексной иммуносупрессивной терапии.

Методы: Это было двухлетнее открытое исследование фазы 1 с повышением дозы — первое исследование интратекальной генной терапии на основе AAV9 при CLN7 у человека. За четырьмя участниками (один получил низкую дозу, трое — высокую) регулярно наблюдали; проводили анализы крови и ликвора, ЭЭГ, МРТ, оценивали неврологические и нейропсихологические функции.

Результаты: Получены данные, свидетельствующие о безопасности высокодозной интратекальной генной терапии на основе AAV9 при CLN7 на фоне определённой схемы иммуносупрессивной терапии. Кроме того, получены предварительные данные об эффективности этой генной терапии.

Выводы: Высокодозную интратекальную генную терапию на основе AAV можно применять при адекватной иммуносупрессивной терапии и мониторинге иммунных реакций на продукт гена. Во время снижения дозы иммуносупрессивных препаратов необходимо длительно наблюдать за состоянием иммунной системы, чтобы выявить возможные реакции на продукт гена.

Финансирование: Исследование финансировали The Batten's Hope Foundation, Mila's Miracle Foundation, Children's Health Dallas и благотворительные пожертвования в пользу UT Southwestern. Кроме того, Emily R. Nettesheim получила финансирование по учебному гранту NIH 5T32GM131945-03, а Hamza Dahshi частично поддерживался за счёт гранта NIH T32 GM152319.