Безопасность и эффективность церлипоназы альфа у детей с нейрональным цероидным липофусцинозом 2-го типа (болезнью CLN2): открытое расширенное исследование

Введение: Церлипоназа альфа — рекомбинантная человеческая трипептидилпептидаза 1 (TPP1), применяемая в качестве ферментозаместительной терапии при нейрональном цероидном липофусцинозе 2-го типа (болезни CLN2), вызванном мутациями гена TPP1. Целью исследования было оценить долгосрочную безопасность и эффективность введения церлипоназы альфа в желудочки мозга у детей с болезнью CLN2.

Методы: В анализ включены совокупные данные основного 48-недельного открытого многоцентрового исследования с одной группой и повышением дозы (NCT01907087), а также 240-недельного открытого продолжения исследования с последующим наблюдением за безопасностью в течение 6 месяцев. Исследование проводилось в пяти больницах Германии, Италии, Великобритании и США. В него могли включать детей 3–16 лет с болезнью CLN2, подтверждённой генетическим анализом и исследованием активности фермента. Церлипоназу альфа вводили в желудочки мозга в дозе 300 мг каждые 2 недели. В качестве группы сравнения использовали исторический контроль — пациентов с нелеченой болезнью CLN2 из базы данных DEM-CHILD. Первичным показателем эффективности было время до необратимого снижения суммарного балла по двигательному и речевому доменам шкалы клинической оценки CLN2 на 2 балла или до достижения 0 баллов. Исследование продолжения зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT02485899 и завершено.

Результаты: В период с 13 сентября 2013 года по 22 декабря 2014 года в основное исследование включили 24 пациента (15 девочек и 9 мальчиков). Из них 23 пациента участвовали в исследовании продолжения, которое проводилось с 2 февраля 2015 года по 10 декабря 2020 года; средняя продолжительность лечения церлипоназой альфа в дозе 300 мг составила 272,1 недели (диапазон 162,1–300,1). Исследование продолжения завершили 17 пациентов, шестеро выбыли досрочно. У получавших лечение пациентов риск необратимого снижения суммарного балла по двигательному и речевому доменам на 2 балла или достижения 0 баллов был значимо ниже, чем у пациентов исторического контроля (отношение рисков 0,14; 95% ДИ 0,06–0,33; p<0,0001). У всех участников возникло как минимум одно нежелательное явление, у 21 (88%) — серьёзное. Инфекции, связанные с устройством для введения препарата в желудочки мозга, возникли у девяти участников; девять эпизодов инфекции у шести участников потребовали замены устройства. Ни один участник не прекратил исследование из-за нежелательного явления; смертей не было.

Выводы: При средней продолжительности лечения более 5 лет церлипоназа альфа обеспечивала клинически значимое замедление снижения двигательной и речевой функций у детей с болезнью CLN2. Несмотря на отсутствие одновременной контрольной группы, полученные результаты дают важные сведения о последствиях длительной терапии.

Финансирование: BioMarin Pharmaceutical.