Утрата мелатониновой сигнализации повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа вследствие метаболических нарушений

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) представляет собой серьёзную проблему для здравоохранения во всём мире. Исследования полногеномных ассоциаций выявили связь СД2 с генетическими вариантами генов рецепторов мелатонина 1a (MTNR1A) и 1b (MTNR1B), кодирующих рецепторы MT1 и MT2 соответственно. Вариант rs2119882 гена MT1 у людей был связан с более высокой концентрацией глюкозы в крови и повышенным индексом массы тела (ИМТ). Метаболомный анализ показал, что у носителей этого варианта повышен уровень пальмитиновой кислоты (насыщенной жирной кислоты) и снижен уровень олеиновой кислоты (ненасыщенной жирной кислоты). В отличие от него, вариант rs10830963 гена MT2 не был связан со значимыми различиями в концентрации глюкозы в крови или ИМТ по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы. Подавление экспрессии MTNR1A и MTNR1B в клетках печени человека приводило к снижению уровня мРНК GLUT-4 и белка инсулинового рецептора, уменьшению синтеза гликогена и нарушению обмена веществ. С помощью CRISPR/Cas9 были получены мыши с нокаутом MTNR1A и MTNR1B; у них также наблюдались снижение уровней мРНК GLUT-4 и INSR, ухудшение толерантности к глюкозе и усиление инсулинорезистентности. У этих мышей развивались ожирение, отложение липидов в печени и увеличение объёма белой жировой ткани в брюшной полости; кроме того, снижался уровень андрогенов. Метаболомный и протеомный анализы мышей с нокаутом выявили повышение уровней триглицеридов и фосфолипидов, а также снижение уровня ненасыщенных жирных кислот. Протеомный анализ показал снижение уровней тирозинкиназы инсулинового рецептора, гидролазы, ассоциированной с липидными каплями, и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что нарушало обмен жирных кислот и усиливало отложение липидов в печени. Кроме того, у самцов мышей с нокаутом MTNR1A и MTNR1B высокожировая диета усиливала подавление экспрессии белка INSR, накопление триглицеридов в печени, повышение концентрации глюкозы в крови и увеличение массы тела. Наконец, у овец со сверхэкспрессией AANAT после введения глюкозы отмечались лучшая толерантность к ней и более высокий уровень инсулина по сравнению с овцами дикого типа. Эти результаты подчёркивают роль мелатонина и его рецепторов в обмене глюкозы и липидов и указывают на то, что их дефицит может способствовать развитию СД2.