Воздействие на SKAP2 восстанавливает подвижность и морфологию сперматозоидов за счет модуляции организации митохондрий и ремоделирования цитоскелета

Подвижность и морфология сперматозоидов необходимы для взаимодействия сперматозоида с яйцеклеткой и успешного оплодотворения. Однако механизмы сплайсинга РНК, регулирующие в m6A-зависимом режиме гены, связанные со спермиогенезом, изучены недостаточно, а таргетные терапевтические подходы для восстановления нарушенной подвижности и морфологии сперматозоидов отсутствуют. В настоящем исследовании hnRNPR идентифицирован как ключевой медиатор m6A-зависимого сплайсинга. Патогенные мутации в HNRNPR вызывают снижение подвижности сперматозоидов, их морфологические аномалии и мужское бесплодие как у человека, так и у мышей. Механистически мутация Hnrnpr нарушает m6A-зависимый сплайсинг пре-мРНК Skap2, тем самым ухудшая структуру цитоскелета и организацию митохондрий в сперматозоидах. Соответственно, специфический нокаут Skap2 в мужских половых клетках приводит к аномалиям сперматозоидов, воспроизводящим фенотип, наблюдаемый у людей и мышей с мутациями Hnrnpr, что выявляет функциональную ось hnRNPR-SKAP2. Используя эти данные, мы разработали терапевтическую стратегию восстановления подвижности и морфологии сперматозоидов, основанную на доставке SKAP2 с помощью внеклеточных везикул в выносящие канальцы яичек, что может способствовать ремоделированию цитоскелета сперматозоидов и организации митохондрий. Примечательно, что совместное культивирование сперматозоидов человека и мыши с внеклеточными везикулами, содержащими SKAP2, также значительно повышало подвижность сперматозоидов. В целом эти данные идентифицируют hnRNPR как ключевой регулятор m6A-опосредованного сплайсинга Skap2 в ходе спермиогенеза и указывают на SKAP2, доставляемый внеклеточными везикулами, как на перспективную терапевтическую мишень при низком качестве спермы и мужском бесплодии.