Миссенс-вариант CCNA1, ассоциированный с нерасхождением хроматид в сперматозоидах с аномальной формой головки и мужским бесплодием

Введение: Макрозооспермия — редкая форма тератозооспермии, характеризующаяся наличием тетраплоидных сперматозоидов с крупными головками и множественными жгутиками; обычно она обусловлена биаллельными мутациями AURKC. Однако причина атипичных фенотипов с меньшей долей сперматозоидов с крупными головками и одиночными жгутиками часто остаётся неустановленной.

Цель: Изучить генетическую причину выраженных аномалий головки сперматозоидов при умеренной макрозооспермии без многожгутиковых сперматозоидов у пациента с неоднократными неудачами ИКСИ. У бесплодного мужчины после трёх безуспешных попыток ИКСИ был выполнен анализ эякулята, выявивший полную тератозооспермию, включая 25% сперматозоидов с макроцефалией.

Методы: Для оценки хромосомной сегрегации использовали многозондовую FISH с исследованием хромосом 13, 18, 21, X и Y. Для выявления варианта-кандидата, ассоциированного с нарушениями мейоза, выполнили полное секвенирование экзома.

Результаты: При исследовании методом FISH выявлена высокая доля сперматозоидов с n (23) хромосомами и содержанием ДНК 2c, что соответствует нерасхождению сестринских хроматид во время мейоза II. Полное секвенирование экзома выявило гомозиготный миссенс-вариант в гене CCNA1, кодирующем белок, необходимый для прохождения мейоза и ремоделирования хроматина в мужских половых клетках.

Обсуждение: Вариант затрагивает высококонсервативный аминокислотный остаток в функциональном домене и, согласно прогнозу, является патогенным. Это первое клиническое наблюдение, связывающее мутации CCNA1 с нерасхождением хроматид при сперматогенезе у человека. Полученные данные демонстрируют ограничения существующих диагностических порогов, основанных только на оценке морфологии, и подтверждают необходимость цитогенетического и геномного обследования при тяжёлой тератозооспермии, особенно при аномалиях головки сперматозоидов и неудачах применения вспомогательных репродуктивных технологий.

Выводы: Расширение генетических панелей за счёт включения CCNA1 может повысить точность диагностики и улучшить ведение пациентов с атипичной макрозооспермией.