Терапия CD19 CAR T-клетками при аутоиммунной гемолитической анемии

Введение: У пациентов с аутоиммунной гемолитической анемией риск рецидива высок из-за сохраняющейся активности аутореактивных В-клеток. Мультирефрактерная аутоиммунная гемолитическая анемия — более поздняя стадия заболевания, определяемая отсутствием ответа как минимум на три линии терапии. Терапия химерными антигенными рецепторами на CD19-направленных Т-клетках приводит к глубокому истощению В-клеток и может быть полезным подходом к достижению ремиссии без лекарственной терапии при мультирефрактерной аутоиммунной гемолитической анемии.

Методы: В исследование включали пациентов из программы применения по жизненным показаниям, а также участников исследования фазы 1 с первичной мультирефрактерной аутоиммунной гемолитической анемией. Каждый пациент получил однократную инфузию аутологичных CD19 CAR T-клеток. Первичной целью было оценить профиль безопасности — частоту, характер и тяжесть нежелательных явлений, включая синдром высвобождения цитокинов и синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками. Вторичные цели включали оценку эффективности и фармакокинетических характеристик. Полный ответ определяли как исчезновение симптомов, повышение уровня гемоглобина и нормализацию маркеров гемолиза. Реконституцию В-клеток и источник рецидива анализировали с помощью проточной цитометрии, секвенирования РНК на уровне отдельных клеток и парного секвенирования В-клеточного рецептора.

Результаты: CD19 CAR T-клетки введены 11 пациентам — 5 в программе применения по жизненным показаниям и 6 в исследовании фазы 1. Медиана наблюдения составила 12,2 месяца (диапазон 7,3–21,9). У всех пациентов достигнут полный ответ; медиана времени до полного ответа составила 45 дней (диапазон 21–153). Медиана длительности ремиссии без лекарственной терапии составила 11,5 месяца (диапазон 6,8–21,0). Синдром высвобождения цитокинов 1 или 2 степени тяжести возник у 9 пациентов, синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками, 1 степени — у 1 пациента. Всего зарегистрировано 15 инфекций у 7 пациентов, инфекций 4 степени тяжести и выше не было. У одного пациента отмечена гематотоксичность, ассоциированная с иммунными эффекторными клетками, 3 степени. При мультиомных исследованиях последовательных образцов у пациентов с ремиссией без лекарственной терапии в восстановившейся популяции В-клеток преобладали наивные В-клетки, а взаимодействие между В-клетками HLA-DRB5+, CD4+ Т-клетками и долгоживущими плазматическими клетками, экспрессирующими антиген созревания В-клеток, формировало специфическую для рецидива нишу В-клеток.

Выводы: Терапия CD19 CAR T-клетками сопровождалась ожидаемыми токсическими эффектами и приводила к стойкой ремиссии у пациентов с мультирефрактерной аутоиммунной гемолитической анемией.