Будесонид/гликопиррония бромид/формотерола фумарат дигидрат при неконтролируемой астме (KALOS и LOGOS): два многоцентровых двойных слепых рандомизированных исследования фазы 3 с двойным имитационным контролем и параллельными группами

Введение: Длительно действующие антагонисты мускариновых рецепторов (LAMA) можно добавлять к терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и длительно действующими β-агонистами (ДДБА) при недостаточном контроле астмы. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности будесонида/гликопиррония бромида/формотерола фумарата дигидрата (BGF) по сравнению с будесонидом/формотерола фумаратом дигидратом, вводимым с использованием технологии доставки совместной суспензии Aerosphere (BFF), и препаратом BFF в применяемой в настоящее время суспензионной лекарственной форме (Symbicort, BFF).

Методы: В двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях фазы 3 с двойным имитационным контролем (KALOS и LOGOS) участвовали пациенты в возрасте 12–80 лет с недостаточно контролируемой астмой, несмотря на ежедневную терапию ИГКС/ДДБА в средних или высоких дозах. В исследование KALOS участники были набраны в 378 центрах 20 стран, в исследование LOGOS — в 324 центрах 15 стран. Участников рандомизировали в соотношении 1:1:1:1 для получения BGF 320 мкг/28,8 мкг/10 мкг (BGF 28,8), BGF 320 мкг/14,4 мкг/10 мкг (BGF 14,4), BFF 320 мкг/10 мкг или BFF 320 мкг/9 мкг 2 раза в сутки через дозированный аэрозольный ингалятор в течение 24–52 недель. Первичными показателями функции лёгких были изменение по сравнению с исходным уровнем площади под кривой ОФВ1 за период от 0 до 3 ч (AUC) и утреннего минимального ОФВ1 перед приёмом дозы с 1-го дня до 24-й недели (за 24 недели; в зависимости от требований регионального регулирующего органа). Первичным показателем объединённого анализа двух исследований была годовая частота тяжёлых обострений. В набор для анализа эффективности и набор для оценки безопасности включали всех рандомизированных участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата; анализ проводили соответственно в соответствии с назначенным и фактически полученным лечением. Исследования KALOS и LOGOS зарегистрированы в ClinicalTrials.gov (NCT04609878 и NCT04609904 соответственно) и завершены.

Результаты: В период с 15 декабря 2020 г. по 21 марта 2025 г. в исследовании KALOS и с 1 марта 2021 г. по 20 марта 2025 г. в исследовании LOGOS были набраны 8820 участников, из которых 4311 получили лечение: 1179 — BGF 28,8, 726 — BGF 14,4, 1210 — BFF и 1196 — BFF. В каждом исследовании были достигнуты все заранее определённые первичные конечные точки с поправкой на множественность для всех сравнений, предусмотренных регуляторными органами. Различия средних значений по методу наименьших квадратов свидетельствовали в пользу BGF 28,8 по изменению минимального ОФВ1 и ОФВ1 AUC во всех сравнениях (во всех случаях p<0,05). При сравнении BGF 28,8 с BFF различия изменения утреннего минимального ОФВ1 перед приёмом дозы и ОФВ1 AUC за 24 недели составили соответственно 76 мл (95% ДИ 57–94; p<0,0001) и 90 мл (72–108; p<0,0001). BGF 28,8 снижал частоту тяжёлых обострений по сравнению с BFF: отношение частот составило 0,86 (95% ДИ 0,76–0,97; p=0,012) и 0,82 (0,71–0,94; p=0,0043). Отношение частот обострений при сравнении BGF 28,8 с BFF составило 0,90 (95% ДИ 0,78–1,03; p=0,12). Нежелательные явления зарегистрированы у 627 (53,2%) участников, получавших BGF 28,8, у 436 (60,0%) получавших BGF 14,4, у 666 (55,2%) получавших BFF и у 698 (58,4%) получавших BFF. Летальных исходов, связанных с лечением, не было.

Выводы: BGF улучшает функцию лёгких и снижает частоту тяжёлых обострений у широкого круга пациентов с астмой, недостаточно контролируемой несмотря на терапию ИГКС/ДДБА в средних или высоких дозах. Поскольку эти результаты наблюдались независимо от наличия недавних обострений, BGF может быть эффективен у пациентов с недостаточно контролируемой астмой без необходимости дожидаться недавнего эпизода острого ухудшения на фоне терапии ИГКС/ДДБА перед её усилением.

Финансирование: AstraZeneca.