Дупилумаб при хронической обструктивной болезни лёгких с воспалением 2-го типа: объединённый анализ двух исследований фазы 3, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых

Введение: Дупилумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, блокирующее общую субъединицу рецептора ИЛ-4 и ИЛ-13, которые являются ключевыми факторами воспаления 2-го типа. Целью было охарактеризовать эффективность и безопасность дупилумаба у пациентов с ХОБЛ и воспалением 2-го типа.

Методы: Для этого объединённого анализа были объединены и проанализированы данные всех пациентов популяции intention-to-treat в исследованиях фазы 3 BOREAS и NOTUS, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых. В BOREAS участвовали 206 больниц и клиник, в NOTUS — 217, в 38 странах Европы, Азии, Северной и Южной Америки, Африки и Австралии. В исследование включали текущих или бывших курильщиков со стажем курения не менее 10 пачка-лет, в возрасте 40-85 лет, с ХОБЛ, диагностированной врачом не менее чем за 12 месяцев до рандомизации, с соотношением ОФВ1/форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) после бронходилататора менее 0,7, с величиной ОФВ1 после бронходилататора 30-70% от должного, с документированными двумя среднетяжёлыми или одним тяжёлым обострением ХОБЛ в предыдущем году (как минимум одно обострение должно было возникнуть на тройной терапии), а также с числом эозинофилов крови 300 клеток/мкл и более при скрининге. У пациентов должна была быть симптомная ХОБЛ и хронический продуктивный кашель в течение как минимум 3 месяцев за последний год. Ключевыми критериями исключения были астма в анамнезе, заболевания лёгких, отличные от ХОБЛ, или другие диагностированные лёгочные либо системные заболевания, ассоциированные с повышенным числом эозинофилов крови. В обоих исследованиях пациентов случайным образом в соотношении 1:1 методом блочной рандомизации с размером блока 4 распределяли для подкожного введения дупилумаба 300 мг или соответствующего плацебо 1 раз в 2 недели в течение 52 недель на фоне стандартной базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, длительно действующим β2-агонистом и длительно действующим м-холиноблокатором. Первичной конечной точкой была годовая частота среднетяжёлых или тяжёлых обострений за 52 недели.

Результаты: С 9 мая 2019 года по 23 мая 2023 года в исследованиях BOREAS и NOTUS рандомизировали 1874 пациента; 938 (50,1%) были распределены в группы дупилумаба, 936 (49,9%) — в группы плацебо. Средний возраст в обеих группах составил 65,1 года (SD 8,2). Женщин было 622 (33,2%) из 1874, мужчин — 1252 (66,8%). 1628 (86,9%) пациентов были белыми, 719 (38,4%) — из Восточной Европы, 1316 (70,2%) — бывшими курильщиками. За 52-недельный период лечения зарегистрировали 559 среднетяжёлых или тяжёлых обострений у 338 (36,0%) из 938 пациентов в группе дупилумаба и 774 обострения у 394 (42,1%) из 936 пациентов в группе плацебо. По сравнению с плацебо отмечено снижение годовой частоты среднетяжёлых или тяжёлых обострений (0,794 в группе дупилумаба и 1,156 в группе плацебо; отношение частот 0,687, 95% ДИ 0,595-0,793; p<0,0001). В группе дупилумаба время до первого тяжёлого обострения было больше, чем в группе плацебо (0,611, 0,409-0,912; p=0,016). Однако снижения годовой частоты тяжёлых обострений не было (0,084 в группе дупилумаба и 0,124 в группе плацебо; 0,674, 0,438-1,037; p=0,073). Частота нежелательных явлений, возникших на фоне лечения, серьёзных нежелательных явлений, нежелательных явлений, приведших к постоянной отмене лечения, и нежелательных явлений, приведших к смерти, была сходной в обеих группах.

Выводы: Дупилумаб в качестве добавления к стандартной тройной терапии снижал годовую частоту среднетяжёлых или тяжёлых обострений по сравнению с плацебо, что подчёркивает его потенциал для персонализированного лечения пациентов с ХОБЛ с определёнными клиническими эндотипами.