Изменения кишечной микробиоты и метаболизма аминокислот, ассоциированные с HLA-B27, способствуют развитию анкилозирующего спондилита посредством активации макрофагов M1

Анкилозирующий спондилит (АС) тесно связан с человеческим лейкоцитарным антигеном B27 (HLA-B27), однако механизм взаимодействия этого генетического фактора риска с кишечной микробиотой остаётся неясным. Мы объединили результаты анализа кишечной микробиоты в образцах кала, нецелевого метаболомного анализа и клинического фенотипирования у 88 участников: HLA-B27-положительных пациентов с АС (n = 28), HLA-B27-положительных здоровых лиц (n = 30) и HLA-B27-отрицательных здоровых лиц (n = 30). Наличие HLA-B27, особенно у пациентов с АС, ассоциировалось с выраженными изменениями состава кишечной микробиоты и метаболического профиля; в разных когортах было выявлено 40 видов бактерий с последовательными изменениями, связанными с заболеванием. Интегрированный анализ метаболических путей и данных метаболомики выявил три стабильно нарушенных при АС пути, связанные с обменом аминокислот: метаболизм триптофана, метаболизм цистеина и опосредованный пируватом биосинтез разветвлённых аминокислот, орнитина и лизина. Корреляционный сетевой анализ, связывавший различающиеся таксоны, метаболиты и клинические показатели, выявил ранее неизвестные микробные и метаболические сигнатуры, надёжно отличавшие АС от обеих контрольных групп. Для изучения причинно-следственных связей мы трансплантировали фекальную микробиоту от клинических доноров мышам, получавшим антибиотики. В этой модели воспроизводились ключевые признаки, связанные с заболеванием, включая нарушение функции кишечного барьера, системное воспаление, потерю трабекулярной костной ткани и поляризацию макрофагов в сторону провоспалительного фенотипа M1. Механистическая валидация показала, что циннабариновая кислота является важным метаболитом микробного происхождения: она подавляет поляризацию макрофагов в сторону фенотипа M1 посредством активации сигнального пути рецептора арилуглеводородов (AhR) и оказывает защитное действие в модели трансплантации фекальной микробиоты. В совокупности эти результаты подтверждают модель, согласно которой ассоциированные с HLA-B27 нарушения кишечной микробиоты и метаболического перепрограммирования способствуют патогенезу АС через воспаление, опосредованное макрофагами, и сигнальные механизмы, стимулирующие костную резорбцию, что указывает на микробно-метаболические пути как на потенциальные терапевтические мишени.