Экспозиция к агонистам рецепторов GLP-1 в периконцепционный период и акушерские исходы: общенациональное когортное исследование в Дании

Вопрос исследования: Как связана экспозиция к агонистам рецепторов GLP-1 в периконцепционный период с риском акушерских осложнений?

Краткий ответ: Экспозиция к агонистам рецепторов GLP-1 в периконцепционный период была связана с повышением риска преждевременных родов при применении для лечения сахарного диабета (лираглутид: скорректированное отношение шансов [aOR] 1,70; 95% ДИ 1,17–2,48; семаглутид: aOR 1,84; 95% ДИ 1,24–2,70), но не при применении для контроля массы тела. Это позволяет предположить, что причинным фактором может быть основное заболевание — сахарный диабет, а не препарат.

Что уже известно: Агонисты рецепторов GLP-1 всё чаще применяют у женщин репродуктивного возраста для лечения сахарного диабета и ожирения. Хотя эти препараты не одобрены для применения во время беременности, непреднамеренная экспозиция к ним в периконцепционный период происходит часто. Данные о безопасности ограничены; результаты недавних небольших исследований не указывают на повышение риска крупных врождённых пороков развития, однако исчерпывающие данные об акушерских исходах отсутствуют.

Дизайн, размер и продолжительность исследования: В этом общенациональном обсервационном когортном исследовании использовали данные датских медицинских регистров за период с октября 2009 года по декабрь 2023 года. Проанализировано 756 636 одноплодных беременностей у 480 231 женщины; в 529 случаях имелась экспозиция к агонистам рецепторов GLP-1 в периконцепционный период.

Участники, материалы, место проведения и методы: Экспозицию к лираглутиду или семаглутиду в периконцепционный период выявляли по данным Национального регистра назначений: учитывали отпуск препарата по рецепту в течение 8 недель до или после первого дня последней менструации. Беременности с экспозицией стратифицировали по наличию у матери ранее диагностированного сахарного диабета и сравнивали с подобранными по оценке склонности контрольными беременностями без экспозиции. При подборе учитывали возраст матери, индекс массы тела, курение, регион проживания, образование, ранее диагностированный сахарный диабет, число предыдущих родов и временные факторы.

Основные результаты и роль случайности: До статистической корректировки у женщин с экспозицией чаще отмечались различные акушерские осложнения. После подбора по оценке склонности повышенным оставался только риск преждевременных родов. Этот повышенный риск наблюдался лишь у женщин, применявших агонисты рецепторов GLP-1 для лечения сахарного диабета (лираглутид: aOR 1,70; 95% ДИ 1,17–2,48; семаглутид: aOR 1,84; 95% ДИ 1,24–2,71). У женщин без ранее диагностированного сахарного диабета, применявших эти препараты для контроля массы тела, связи с преждевременными родами не выявлено (лираглутид: aOR 1,01; 95% ДИ 0,58–1,76; семаглутид: aOR 0,71; 95% ДИ 0,30–1,70).

Ограничения и основания для осторожной интерпретации: К ограничениям относятся отсутствие данных о соблюдении режима лечения после отпуска препарата по рецепту, возможная неправильная классификация экспозиции вследствие параллельного импорта и невозможность учесть неизмеренные смешивающие факторы. Обсервационный дизайн не позволяет установить причинно-следственную связь. Большинство назначений семаглутида для снижения массы тела пришлось на поздний период исследования, что ограничило возможность длительного наблюдения.

Более широкое значение результатов: Полученные данные согласуются с гипотезой о том, что связанные с сахарным диабетом факторы, а не сама экспозиция к агонистам рецепторов GLP-1, могут способствовать повышению риска преждевременных родов. Если это предположение подтвердится, оно будет иметь важное значение для консультирования на этапе планирования беременности и может повлиять на будущие рекомендации по применению агонистов рецепторов GLP-1 у женщин репродуктивного возраста.

Финансирование исследования и конфликт интересов: KVRH, KB, DW и HSN сообщили о финансировании со стороны Novo Nordisk Foundation (NNF21OC0069257 и NNF220C0077221) и AP Moller Foundation. LMH частично получал финансирование по грантам NordForsk (идентификатор 105545), Novo Nordisk Foundation (NNF17OC0027594 и NNF17OC0027812) и Villum Foundation («Социальные сети национального масштаба»). KSL получал финансирование от Independent Research Fund Denmark (8045-00047B), NordForsk (идентификатор 156298) и Centre for Childhood Health (идентификаторы 72 2024_F_008 и 2024_I_001).

SM: участие в консультативных советах — AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Intarcia Therapeutics, Novo Nordisk, Sanofi, Abbott Lab, Bayer, Amgen; гонорары за лекции — AstraZeneca, Novo Nordisk, MSD; получение исследовательских грантов — Novo Nordisk, Novo Nordisk Foundation, Boehringer Ingelheim; поддержка участия в научных мероприятиях и/или поездок — Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim, Bayer. Гранты перечислялись учреждению — больнице Хвидовре и Копенгагенскому университету; личные выплаты отсутствовали. Ни один из грантов не был связан с представленной работой. SM также является консультантом Netdoktor и был главным исследователем в проектах по разработке препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа и ожирения совместно с Novo Nordisk и Bayer; финансирование перечислялось учреждению, в котором он работает, без личных выплат и без связи с работой, представленной в этой статье.

HSN: гонорары за лекции по результатам собственных исследований — Novo Nordisk A/S, Ferring Pharmaceuticals, Merck A/S, Astra Zeneca, Cook Medical, Gedeon Richter и Ibsa Nordic. KB владеет акциями или опционами на акции Novonesis, Genmab и Novo Nordisk; ценные бумаги находятся в личном инвестиционном портфеле. Остальные авторы не сообщили о других конфликтах интересов.

Регистрационный номер исследования: отсутствует.