Масштабный анализ длины CGG-повторов FMR1 и риска преждевременной недостаточности яичников у более чем 92 000 женщин

<b>Вопрос исследования:</b> Обладает ли длина повторов FMR1 клинически значимой прогностической ценностью для преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ)?

<b>Ответ:</b> Риск ПНЯ повышается начиная примерно с 36 повторов FMR1, однако диагностическая ценность этого показателя ограничена по сравнению с полигенным баллом для времени наступления менопаузы.

<b>Что известно ранее:</b> У носительниц премутации FMR1 (≥55 повторов) сообщается о высоком риске первичной недостаточности яичников, ассоциированной с синдромом ломкой Х-хромосомы (FXPOI), но предыдущие исследования были небольшими и с выраженным отбором.

<b>Дизайн, объем и длительность исследования:</b> Поперечный анализ примерно 92 000 женщин из UK Biobank с генетическими и клиническими данными.

<b>Участницы/материалы, условия, методы:</b> Участниц женского пола UK Biobank генотипировали по длине повторов FMR1. У женщин анализировали связь с самоотчетной ПНЯ, возрастом наступления менопаузы и другими репродуктивными фенотипами. Измеряли уровень белка FMR1 и проводили полногеномный анализ для выявления возможных генетических модификаторов.

<b>Основные результаты и роль случайности:</b> Среди 518 носительниц премутации, для которых был доступен возраст естественной менопаузы, лишь 6,9% сообщили о ПНЯ. Повышенный риск ПНЯ отмечался начиная с 36 повторов и непрерывно возрастал с увеличением их числа, однако ни один порог не обладал высокой прогностической ценностью (максимальная площадь под кривой 0,60 против 0,64 для полигенного балла). Связи между длиной повторов и уровнем белка FMR1 не выявлено, что согласуется с механизмом токсичности по типу усиления функции РНК. RAD52 был идентифицирован как потенциальный генетический модификатор.

<b>Крупномасштабные данные:</b> Ресурс UK Biobank (https://www.ukbiobank.ac.uk).

<b>Ограничения, причины для осторожности:</b> ПНЯ была самоотчетной, а не подтвержденной клинически. Анализы не позволяли оценить AGG-прерывания, мозаицизм и инактивацию X-хромосомы. Генетические модификаторы требуют подтверждения. Результаты ограничены одной популяционной выборкой.

<b>Более широкое значение результатов:</b> Эти данные ставят под сомнение целесообразность категории заболевания FXPOI, указывают на ограниченную диагностическую ценность клинического тестирования на премутацию FMR1 при ПНЯ и подчеркивают альтернативные механизмы и возможные модификаторы, такие как RAD52.

<b>Финансирование исследования/конфликт интересов:</b> Работа выполнена с использованием ресурса UK Biobank (заявка 9905). Исследование финансировалось Medical Research Council (программные гранты: MC_UU_12015/2, MC_UU_00006/2) и Wellcome (грант Discovery 302536/Z/23/Z). Спонсоры не участвовали в дизайне исследования, сборе, анализе или интерпретации данных, написании рукописи или решении о публикации. J.R.B.P. и A.M. получали оплату за консультирование Ovartix Ltd.

<b>Регистрационный номер исследования:</b> Не применимо.