Мараликсибат улучшает ксантомы и гиперхолестеринемию у детей с синдромом Алажилля: пост hoc объединённый анализ двух клинических исследований

Цель: охарактеризовать исходную распространенность и выраженность ксантом при синдроме Алажилля, оценить их влияние на качество жизни, изучить динамику ксантом на фоне терапии мараликсибатом и определить клинические и биохимические предикторы ответа на лечение у детей, включенных в два клинических исследования.

Дизайн исследования: в объединенном анализе исследований ICONIC и ITCH выраженность ксантом оценивали по шкале Clinician Xanthoma Scale (CXS). Ответ определяли как снижение CXS не менее чем на 1 балл от исходного уровня. Исходами были изменения сывороточных липидов, сывороточных желчных кислот, кожного зуда и показателей Pediatric Quality of Life Inventory до 96-й недели. Исходные характеристики сравнивали между группами по степени выраженности ксантом с использованием критерия Джонкхиера — Терпстры для непрерывных переменных и теста на тренд Кохрана — Армитиджа для категориальных переменных. Изменения категории выраженности ксантом (3 уровня) от исходного уровня к 48-й и 96-й неделям оценивали с помощью теста симметрии Боукера. Изменение от исходного уровня для непрерывных исходов оценивали с помощью критерия знаковых рангов Уилкоксона. Различия в изменении от исходного уровня между больными с ответом по ксантомам и без ответа оценивали с помощью критерия ранговых сумм Уилкоксона для непрерывных переменных и точного критерия Фишера для категориальных исходов.

Результаты: среди 63 детей (ICONIC, n=29; ITCH, n=34) у 43% ксантомы исходно отсутствовали. Более высокий CXS был связан с меньшим возрастом (P=0,03), повышением сывороточных желчных кислот (P<0,001), билирубина (P<0,001), аланинаминотрансферазы (P=0,008) и гамма-глутамилтрансферазы (P=0,02), а также с более неблагоприятным липидным профилем (общий холестерин, P<0,001; липопротеины высокой плотности, P<0,001). С увеличением CXS качество жизни снижалось. Через 96 недель наблюдения (ICONIC, n=18; ITCH, n=17) средний CXS уменьшился (P=0,004), а доля пациентов с CXS 0 увеличилась с 60% до 86% (P=0,03). Отмечено значимое снижение холестерина (среднее изменение от исходного уровня, -55 мг/дл; P<0,001) и сывороточных желчных кислот (среднее изменение от исходного уровня, -85 мкмоль/л; P<0,001). Среди участников с исходным CXS ≥1 (n=14; ICONIC, n=8; ITCH, n=6) ответ по ксантомам через 48 и 96 недель наблюдался у 71% и 64% соответственно. У пациентов с ответом снижение холестерина через 48 недель было более выраженным (среднее изменение от исходного уровня, -189 против -11 мг/дл; P=0,005), а улучшение зуда встречалось чаще (94% против 68%; P=0,047).

Выводы: мараликсибат может уменьшать ксантоматозную нагрузку и улучшать метаболические показатели, что поддерживает его терапевтический потенциал при ксантомах у пациентов с синдромом Алажилля.