Гетерозиготные варианты SPATA22 вызывают преждевременную недостаточность яичников: механизм дисфункции гранулезных клеток и терапевтический потенциал лечения N-ацетилцистеином (NAC)

Введение: Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — распространённое репродуктивно-эндокринное заболевание, при этом его генетические механизмы во многом остаются неясными. SPATA22 — известный регулятор мейоза в половых клетках, тогда как его роль в соматических гранулёзных клетках яичника и причинная связь с ПНЯ до настоящего времени не были охарактеризованы.

Методы: Выполнено полноэкзомное секвенирование у 608 пациентов с идиопатической ПНЯ, а выявленные варианты SPATA22 у поражённого семейства подтверждены секвенированием по Сэнгеру. Патогенность и терапевтический потенциал оценивали в эксперименте in vivo на мышах Spata22, in vitro — в функциональных тестах на первичных гранулёзных клетках мыши, в кокультуре ооцитов с гранулёзными клетками и в тестах на развитие эмбрионов после оплодотворения in vitro, с вмешательством N-ацетилцистеином (NAC).

Результаты: В семье с ПНЯ и четырьмя поражёнными бесплодными членами выявлены два гетерозиготных патогенных варианта SPATA22. Дефекты SPATA22 приводили к дисфункции гранулёзных клеток, накоплению повреждений ДНК, окислительному стрессу, недостаточности яичников и снижению фертильности у мышей. Антиоксидант NAC эффективно устранял нарушения гранулёзных клеток и частично восстанавливал фертильность мышей Spata22, функцию яичников, компетентность ооцитов в кокультуре и потенциал развития эмбрионов.

Выводы: В настоящем исследовании SPATA22 идентифицирован как причинный ген человеческой ПНЯ, впервые убедительно показана неклассическая соматическая функция SPATA22 в гранулёзных клетках и предложена перспективная терапевтическая стратегия для ПНЯ, связанной с SPATA22.