X-сцепленная длинная некодирующая РНК PTCHD1-AS и основные проявления аутизма

Существует около 100 генов или вариантов числа копий, используемых в генетическом тестировании расстройства аутистического спектра (РАС). Известные гены кодируют белки, а связанные с ними фенотипы обычно выходят за пределы социобихевиоральных проявлений аутизма и включают когнитивные и медицинские осложнения, а также синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Мы проанализировали данные полноэкзомного секвенирования у пациентов с РАС (9 349) и контролей (8 332) и выявили 27 мужчин с РАС с микроделецией X-хромосомы, указывающей на длинную некодирующую РНК PTCHD1-AS как на ген предрасположенности к РАС (отношение шансов 2,56; P = 0,01). Две модели мышей с нокаутом Ptchd1-as, созданные путем нарушения или делеции эволюционно консервативного экзона 3, демонстрируют у самцов мышей признаки, сходные с РАС, включая усиление повторяющегося поведения и нарушение социального поведения и коммуникации без когнитивных коморбидностей или поведенческих проявлений, сходных с СДВГ. Синаптическая функция гиппокамп-зависимого типа, сложное обучение и локомоторная активность у нокаутных мышей не нарушены. Эндогенная мышиная Ptchd1-as, обогащенная в ядре, сохраняла экспрессию начиная с 7-го постнатального дня в дорсальном стриатуме — преимущественно ГАМК-ергической области мозга, вовлеченной в РАС. Мультиомный анализ выявил транскриптомные изменения в олигодендроцитах, астроцитах и нейронах стриатума, затрагивающие миелинизацию и синаптическую пластичность. Нарушение Ptchd1-as приводило к снижению уровней изоформ классической протеинкиназы C (cPKC), изменению фосфорилирования SRC и GSK-3α/β и усилению стриатальной синаптической пластичности (долговременной потенциации и долговременной депрессии). В совокупности эти данные указывают на стриатальную молекулярную и контурную дисрегуляцию, опосредованную PTCHD1-AS, в этиологии РАС.