Тренды применения назначенных гормональных контрацептивов в Эстонском биобанке: лонгитюдное обсервационное исследование

Введение: Гормональные контрацептивы широко применяются, и для них имеются хорошо документированные популяционные показатели. В предыдущих исследованиях с коротким периодом наблюдения основное внимание уделялось применению отдельных препаратов и побочным эффектам. Однако такие же аспекты на более длительных интервалах, смена формы выпуска гормональных контрацептивов и влияние генетических факторов на их побочные эффекты изучены недостаточно из-за ограниченной доступности подходящих наборов данных. Мы оценивали, подходит ли Эстонский биобанк (EstBB) для изучения генетического риска побочных эффектов гормональных контрацептивов.

Методы и результаты: Это лонгитюдное описательное исследование, в котором объединили данные о покупке назначенных гормональных контрацептивов, собранные с 2004 по 2022 год, с генетическими и медицинскими данными 73 071 женщины-участницы EstBB, пользовавшейся гормональными контрацептивами, в возрасте 15–55 лет на момент покупки. Использование гормональных контрацептивов определяли по кодам анатомо-терапевтически-химической классификации G02B, G03A и G03HB01. Методы включали расчет ежегодной распространенности пользователей с учетом возраста, определение периодов использования по покупкам, оценку смены формы выпуска, выявление диагнозов по МКБ-10, связанных с побочными эффектами, и факторов риска тромбоэмболии, а также оценку носительства генетических вариантов фактора V Лейден (FVL, rs6025) и протромбина G20210A (PTM, rs1799963) как доказательство концепции. За 19 лет использовали 20 форм выпуска гормональных контрацептивов по пяти путям введения: пероральные таблетки, трансдермальные пластыри, вагинальные кольца, подкожные импланты и внутриматочные средства. В EstBB среди пользователей 15–29 лет наиболее часто применяли комбинированные контрацептивы, тогда как использование только прогестагеновых контрацептивов увеличивалось с возрастом и со временем, что было сопоставимо с ситуацией в Эстонии в целом. В целом 64,2% пользователей (n = 46 920) хотя бы раз меняли форму выпуска, а 17,7% (n = 12 929) часто меняли препараты. Диагнозы, связанные с побочными эффектами, выявили у 23,1% (n = 2 982) часто меняющих препараты; наиболее частым был чрезмерный/нерегулярный менструальный кровоток. Генетический анализ показал, что у 5,3% (n = 3 886) пользователей был по крайней мере один вариант, ранее связанный с повышенным риском тромбоза (только FVL — у 3,5% (n = 2 556), только PTM — у 1,8% (n = 1 276), оба варианта — у 0,07% (n = 54)). У носителей тромбоз-ассоциированных вариантов чаще отмечали тромбоз, чем у неносителей (6,5% против 4,2%; ОШ = 1,61, 95% ДИ 1,40–1,84; p < 0,001). Ограничением исследования является использование административных данных о покупке лекарств, которые могут не отражать фактическое применение гормональных контрацептивов. Кроме того, диагнозы, выявленные вблизи периода использования контрацептивов, могут не быть истинными побочными эффектами.

Выводы: Исследование дает представление о реальном применении гормональных контрацептивов с лонгитюдной детализацией на уровне отдельных пациентов, которой нет в популяционной статистике. Показано, что EstBB содержит надежный набор данных для изучения влияния генетических факторов на побочные эффекты гормональных контрацептивов и риск заболеваний. Выделенные профили пользователей создают основу для генетического анализа частой смены контрацептивов и их отмены. Наш подход можно воспроизвести в других биобанках для проверки результатов в разных популяциях.