Лечение бесплодия и риск церебрального паралича: изменилась ли связь в Австралии?

Вопрос исследования: Какова связь между леченным (ВРТ, индукция овуляции) и нелеченным субфертильным состоянием и риском церебрального паралича (ЦП)?

Краткий ответ: Риск ЦП не повышен у детей, рождённых у женщин с нелеченным субфертильным состоянием; риск ЦП снизился при зачатии после ВРТ (ЭКО, ИКСИ) и был наибольшим у детей, зачатых с использованием препаратов для индукции овуляции в качестве единственной терапии.

Что уже известно: Североевропейские данные указывают на снижение риска ЦП при рождении после ВРТ со временем на фоне перехода к переносу одного эмбриона, но свежих данных из других стран нет, а для Австралии отсутствуют данные о детях, рождённых после 2002 года. Немногие исследования оценивали риск ЦП у детей, зачатых после индукции овуляции или на фоне нелеченного субфертильного состояния; такие группы сравнения могут помочь отделить эффект лечения ВРТ от возможного влияния самого субфертильного состояния.

Дизайн исследования, объём, длительность: Ретроспективное когортное исследование с использованием связанных популяционных данных о женщинах, родивших живого ребёнка в Западной Австралии в 2003-2014 годах, включая 10 126 родов после ВРТ (3,1%), 4102 родов после индукции овуляции (1,2%), 11 554 родов у нелеченных субфертильных женщин (3,5%) и 305 508 (92,2%) родов у фертильных женщин при естественном зачатии.

Участники/материалы, условия, методы: Законодательно регистрируемые данные ВРТ, родов, стационаров, ЦП и аптеки были сопоставлены для выделения четырёх «групп зачатия» (ВРТ, индукция овуляции, нелеченное субфертильное состояние и фертильное естественное зачатие), данных о исходах и возможных смешивающих факторах. Описание ЦП было подтверждено в возрасте 5 лет. Частоту рождения детей с ЦП рассчитывали для каждой группы зачатия на 1000 живорождений. Для оценки скорректированных отношений рисков (aRR) ЦП использовали пуассоновскую регрессию с робастными стандартными ошибками с поправкой на демографические характеристики матери, предшествующие заболевания и неблагоприятный акушерский анамнез (95% ДИ). Группа фертильных женщин была референсной. Анализ проводили для всех детей, а также отдельно для одиночных и двоен. Для оценки частоты монозиготного двуяйцевого близнецового зачатия в четырёх группах и, для родов после ВРТ, в зависимости от длительности культивирования эмбрионов использовали дифференциальное правило Вайнберга.

Основные результаты и роль случая: ЦП был диагностирован у 29 детей после ВРТ (2,9/1000 живорождений; 95% ДИ 1,92-4,11), у 16 детей после индукции овуляции (3,9/1000 живорождений; 95% ДИ 2,23-6,33), у 23 детей в группе нелеченного субфертильного состояния (2,0/1000 живорождений; 95% ДИ 1,26-2,99) и у 610 детей в фертильной группе (2,0/1000 живорождений; 95% ДИ 1,84-2,16). При стратификации по многоплодию и недоношенности риск был повышен только у двоен после ВРТ, рождённых преждевременно (<37 недель) (aRR 2,8; 95% ДИ 1,42-5,39), и у одиночнорожденных после индукции овуляции, рождённых преждевременно (aRR 2,9; 95% ДИ 1,41-5,84). Доля двоен после переноса одного эмбриона среди всех двоен после ВРТ со временем росла, как и среди всех двоен после ВРТ с ЦП. Большинство двоен после переноса одного эмбриона были однояйцевыми близнецами одного пола (90,7%); по оценке, 81% из них были монозиготными, причем большинство было зачато после переноса одного бластоциста. Частота монозиготного двуяйцевого близнецового зачатия была выше после переноса одного бластоциста, чем после переноса одного эмбриона на стадии дробления (отношение распространённости 1,7; 95% ДИ 1,07-2,73).

Ограничения, причины для осторожности: Небольшое число детей с ЦП в группах субфертильности не позволило провести более детальный анализ акушерских осложнений и характеристик циклов ВРТ. Для подтверждения того, повышен ли риск ЦП после переноса бластоциста, у двоен после переноса одного эмбриона и после индукции овуляции как единственной терапии, необходимы более свежие данные из более крупных популяций. Поскольку данные о зиготности отсутствовали, для оценки частоты монозиготного двуяйцевого близнецового зачатия использовали дифференциальное правило Вайнберга, что могло привести к некоторой ошибочной классификации.

Более широкое значение результатов: Распространённость ЦП после ВРТ в Западной Австралии снизилась, как и в странах Северной Европы. Предотвращение переноса нескольких эмбрионов по-прежнему важно. Монозиготное близнецовое зачатие после переноса одного эмбриона может повышать риск ЦП у двоен после ВРТ и встречается чаще после переноса бластоциста, чем после переноса эмбриона на стадии дробления. Следует изучить стратегии культивирования, манипуляций и криоконсервации эмбрионов, позволяющие снизить частоту монозиготного близнецового зачатия. Данные об индукции овуляции как единственной терапии обычно не собираются во многих странах, но у детей, зачатых после индукции овуляции, риск ЦП был самым высоким, и это требует более пристального анализа. При доимплантационном консультировании по-прежнему следует рекомендовать перенос одного эмбриона, одновременно обсуждая небольшой риск расщепления эмбриона; у планирующих индукцию овуляции нужно обсуждать риск многоплодной беременности.

Финансирование исследования/конфликт интересов: Работа поддержана Австралийским национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям, грант № 1086530 (M.H.), и Research Foundation of Cerebral Palsy Alliance, грант № 06221 (M.H.). Спонсоры не участвовали в планировании или проведении исследования, а также в решении о публикации. Профессор Hart является медицинским директором Fertility Specialists of Western Australia и национальным медицинским директором City Fertility Clinic, акционером CHA SMG; он получал поддержку на проживание от Merck для участия в ESHRE, а также поддержку на поездки и проживание и образовательное спонсорство от MSD, Merck-Serono, Origio, Igenomix и Ferring Pharmaceuticals. Он также получал личные гонорары за проведение вебинара Merck. Других конфликтов интересов нет.

Номер регистрации исследования: Не применимо.