Доклиническая разработка SL-325 — нового высокоаффинного блокирующего антитела к DR3 для длительного подавления оси DR3/TL1A при воспалительных заболеваниях кишечника

Введение: Рецептор смерти 3 (DR3; также известный как член 25 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли [TNFRSF25]) — единственный функциональный рецептор цитокина 1A, подобного фактору некроза опухоли (TL1A). Он конститутивно экспрессируется на эффекторных лимфоидных клетках периферической крови, а также в воспалённых и соседних невоспалённых тканях. Избыточная передача сигналов через DR3 способствует хроническому воспалению при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Клинические исследования антител к TL1A продемонстрировали эффективность при язвенном колите и болезни Крона. Однако стабильный характер экспрессии DR3 позволяет предположить, что блокада рецептора может эффективнее и длительнее подавлять TL1A-зависимую провоспалительную сигнализацию и ограничивать прогрессирование заболевания. Описана доклиническая разработка SL-325 — полностью человеческого высокоаффинного моноклонального антитела к DR3 с Fc-областью без эффекторной активности.

Методы: Аффинность и специфичность связывания SL-325 оценивали с помощью биофизических методов и анализов на клеточных моделях. Функциональную активность изучали на мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) здоровых доноров и пациентов с ВЗК, в экспериментальной модели воспаления кишечника человека ex vivo, а также в токсикологических исследованиях на макаках-крабоедах.

Результаты: SL-325 связывался с человеческим DR3 с пиколомолярной аффинностью и высокой специфичностью, эффективно блокировал связывание TL1A и не вызывал агонистической активации DR3. SL-325 подавлял секрецию провоспалительных цитокинов, индуцированную TL1A, в PBMC здоровых доноров и пациентов с ВЗК. В экспериментальной модели воспаления кишечника человека препарат подавлял продукцию цитокинов, обусловленную TL1A, и сохранял целостность эпителиального барьера. У приматов, отличных от человека, SL-325 был безопасен и хорошо переносился в дозах до 100 мг/кг; его фармакокинетика была пропорциональна дозе, а занятость рецепторов DR3 сохранялась длительное время без иммунной активации или пролиферации.

Выводы: Полученные данные свидетельствуют, что SL-325 — новое блокирующее антитело к DR3, способное обеспечить длительное подавление оси TL1A/DR3. Результаты обосновывают дальнейшую клиническую разработку SL-325 для лечения ВЗК.