Переход на пероральную терапию, оптимальный препарат и общая продолжительность антибиотикотерапии у африканских детей, госпитализированных с тяжёлой внебольничной пневмонией (PediCAP): факториальное рандомизированное контролируемое исследование

Введение: ВОЗ рекомендует 5-дневную внутривенную антибиотикотерапию детям, госпитализированным с тяжёлой внебольничной пневмонией. Целью исследования было оценить безопасность перехода на различные пероральные антибиотики и определить минимальную эффективную продолжительность лечения.

Методы: Исследование PediCAP представляло собой открытое факториальное рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами по схеме 2 × 5, в котором участвовали дети в возрасте от 2 месяцев до 6 лет, госпитализированные с тяжёлой внебольничной пневмонией без осложняющих факторов. Исследование проводилось в 13 больницах пяти стран Африки к югу от Сахары. Дети с массой тела 3–30 кг и концентрацией С-реактивного белка более 10 мг/л по данным экспресс-анализа на месте оказания медицинской помощи были рандомизированы в соотношении 5:5:1: им назначали переход с внутривенных антибиотиков на пероральный амоксициллин (250 мг) или амоксициллин/клавуланат (ко-амоксиклав; 200 мг амоксициллина и 28,5 мг клавуланата) в виде диспергируемых таблеток 2 раза в сутки (сравнение на превосходство) при пяти вариантах общей продолжительности лечения (4–8 дней; сравнение на не меньшую эффективность) либо фиксированную 5-дневную внутривенную терапию без перехода на пероральные препараты (сравнение на не меньшую эффективность). Переход на пероральные антибиотики выполняли после клинического улучшения и при возможности принимать препараты внутрь. При наличии клинических показаний врачи могли изменить антибиотик. Первичной конечной точкой была доля детей с повторной госпитализацией или смертью к 28-му дню (граница не меньшей эффективности по сравнению с одной внутривенной терапией — +10%). Исследование зарегистрировано в реестре ISRCTN (ISRCTN63115131) и завершено.

Результаты: С 7 декабря 2020 года по 14 августа 2023 года были обследованы на соответствие критериям 2248 детей, из которых 1101 рандомизировали: 480 (43,6%) девочек и 621 (56,4%) мальчик. Данные по первичной конечной точке были получены для 1055 (95,8%) детей. В группах перехода на пероральную терапию средняя общая продолжительность антибиотикотерапии составила 6,0 дня (SD 3,5) в группе 4-дневного лечения, 6,8 дня (4,2) в группе 5-дневного лечения, 7,4 дня (3,6) в группе 6-дневного лечения, 8,3 дня (3,4) в группе 7-дневного лечения и 9,2 дня (2,9) в группе 8-дневного лечения (p<0,0001). Переход на пероральную терапию в пределах назначенной продолжительности лечения был выполнен соответственно у 140 (68,6%) из 204, 151 (76,3%) из 198, 167 (85,2%) из 196, 179 (89,5%) из 200 и 186 (91,6%) из 203 детей (p<0,0001). Первичная конечная точка была достигнута у 33 (6,9%) из 475 детей в группе ко-амоксиклава, у 27 (5,6%) из 484 в группе амоксициллина и у 6 (6,3%) из 96 в группе внутривенной терапии без перехода на пероральные препараты. Обе стратегии перехода на пероральную терапию продемонстрировали не меньшую эффективность по сравнению с одной внутривенной терапией: верхние границы 95% ДИ составили 6,0 для ко-амоксиклава и 5,7 для амоксициллина. Доказательств превосходства ко-амоксиклава над амоксициллином не получено (скорректированная разница рисков 1,3%; 95% ДИ от −1,8 до 4,4; p=0,40). Первичная конечная точка была достигнута у 8 (4,1%) из 194 детей в группе 4-дневного лечения, у 10 (5,3%) из 190 в группе 5-дневного лечения, у 16 (8,5%) из 188 в группе 6-дневного лечения, у 16 (8,3%) из 193 в группе 7-дневного лечения и у 10 (5,2%) из 194 в группе 8-дневного лечения. Все варианты продолжительности лечения продемонстрировали не меньшую эффективность по сравнению с 8-дневным лечением (верхние границы 95% ДИ не превышали 6,0%). При сравнении пероральных антибиотиков и различных сроков лечения последовательных различий по частоте нежелательных явлений не выявлено. Антибиотик-ассоциированные или серьёзные нежелательные явления отмечены у 1 (1,0%) ребёнка в группе внутривенной терапии без перехода на пероральные препараты, у 12 (2,5%) в группе амоксициллина (скорректированная разница рисков −2,3%; 95% ДИ от −4,2 до −0,3; p=0,025) и у 16 (3,4%) в группе ко-амоксиклава (0,8%; от −1,2 до 2,8; p=0,42). Частота этих явлений возрастала с увеличением назначенной продолжительности лечения (оценка наклона 0,9%; 95% ДИ от 0,1 до 1,7; p=0,032).

Выводы: У детей в странах Африки к югу от Сахары, госпитализированных с тяжёлой внебольничной пневмонией без осложняющих факторов, переход после начальной внутривенной антибиотикотерапии на пероральный амоксициллин при клиническом улучшении и общей продолжительности лечения 4–5 дней не уступает рекомендованной ВОЗ 5-дневной внутривенной терапии.

Финансирование: Второе партнёрство Европы и развивающихся стран в области клинических исследований (EDCTP2).