Комплексный клинико-генетико-патоморфологический анализ расширяет представления о фенотипическом и молекулярном спектре первичного пигментного узелкового заболевания коры надпочечников при комплексе Карни и в изолированных случаях

Введение: Первичное пигментное узелковое заболевание коры надпочечников (PPNAD) — редкая причина АКТГ-независимого синдрома Кушинга (СК), возникающая изолированно или в составе комплекса Карни (CNC); его фенотипический и молекулярный спектры изучены недостаточно.

Цель: Охарактеризовать фенотипическую вариабельность, корреляции «генотип–фенотип» и молекулярные особенности PPNAD на основании комплексного клинического, гистопатологического и генетического анализа.

Методы: Обследованы 18 индексных пациентов с PPNAD (15 с CNC и 3 с изолированной формой); у родственников проведён каскадный генетический скрининг, по результатам которого выявлены 20 носителей вариантов. Проанализированы клинические, гормональные, лучевые и гистопатологические данные; для исследования герминальных и соматических изменений использовали таргетное секвенирование нового поколения и оценку числа копий генов.

Результаты: Манифестный СК выявлен у 83% индексных пациентов, у 17% отмечалась циклическая гиперкортицизм. Патогенные или вероятно патогенные герминальные варианты PRKAR1A обнаружены у 70,6% пробандов, включая четыре новых варианта; в двух случаях выявлены герминальные дупликации PRKACA. При каскадном скрининге выявлены восемь бессимптомных родственников — носителей вариантов, у которых наблюдалась лёгкая автономная секреция кортизола (MACS). Соматические изменения в опухолевой ткани, соответствующие механизму «второго удара», включали дупликацию PRKACA, делецию PRKAR1A со сдвигом рамки считывания и потерю гетерозиготности в участке 17q24.2. В большинстве случаев гистологическая картина соответствовала классическому PPNAD, однако выявлены и неклассические варианты, расширяющие морфологический спектр заболевания. Внепочечниковые проявления встречались часто: лентигины — у 61% пациентов, сердечные миксомы — у 22%.

Выводы: В данной реферальной когорте PPNAD и CNC характеризовались выраженной фенотипической вариабельностью, неполной пенетрантностью с субклиническим избытком кортизола и разнообразием молекулярных механизмов, включая новые герминальные варианты и соматические изменения по механизму «второго удара». В некоторых случаях причинные изменения выявить не удалось, что указывает на существование дополнительных, пока не изученных механизмов. Систематический генетический скрининг и выявление MACS важны для ранней диагностики и длительного наблюдения.