Применение бензодиазепинов в течение цикла ЭКО и их влияние на риск выкидыша и другие исходы беременности

Вопрос исследования: Как применение бензодиазепинов в течение цикла ЭКО влияет на исходы беременности?

Краткий ответ: В целом применение бензодиазепинов не было связано ни с улучшением, ни с ухудшением исходов беременности после ЭКО.

Что уже известно: Применение бензодиазепинов во время извлечения ооцитов, главным образом мидазолама, а также диазепама во время переноса эмбриона, по имеющимся данным, обеспечивает сопоставимую с отсутствием применения этих препаратов частоту успешного выполнения процедур. Однако в таких исследованиях оценивали воздействие только в один момент времени, поэтому необходимо более всесторонне изучить применение бензодиазепинов на протяжении всего периода лечения методом ЭКО.

Дизайн, объем и продолжительность исследования: Ретроспективное когортное исследование проведено по данным базы Корейской службы оценки и экспертизы медицинского страхования (HIRA) за период с октября 2017 года по июнь 2024 года. В исследование включили 99 484 женщины, проходившие первый завершенный цикл ЭКО.

Участницы, материалы, условия и методы: К группе применявших бензодиазепины отнесли женщин, которым в течение цикла ЭКО — от первого дня последней менструации до переноса эмбриона — был выписан хотя бы один рецепт на бензодиазепин (n = 28 649). В группу не применявших бензодиазепины включили женщин, которым в течение 365 дней до переноса эмбриона не выписывали бензодиазепины, чтобы минимизировать ошибочную классификацию воздействия (n = 61 433). Оценивали четыре исхода ЭКО: частоту наступления клинической беременности, частоту выкидышей, частоту живорождения и частоту преждевременных родов. Для сопоставления групп и коррекции возможного дисбаланса смешивающих факторов применяли взвешивание по перекрытию на основе показателей склонности. Относительные риски (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ) для каждого исхода рассчитывали с помощью регрессии Пуассона во взвешенной по перекрытию когорте лиц, подвергавшихся риску соответствующего исхода.

Основные результаты и роль случайности: До коррекции по сравнению с женщинами, не применявшими бензодиазепины, у применявших их реже встречались предшествующие живорождения, но чаще — тревожные расстройства и применение антидепрессантов. Абсолютные частоты исходов составили: (i) клиническая беременность — 36,0% в группе применявших бензодиазепины против 35,7% в группе не применявших; (ii) выкидыш — 14,9% против 15,2%; (iii) живорождение — 99,3% против 99,3%; (iv) преждевременные роды — 13,3% против 11,6%. Большинство исходов ЭКО в группах были сопоставимы, хотя у применявших бензодиазепины наблюдалась тенденция к небольшому увеличению риска преждевременных родов: клиническая беременность — скорректированный ОР 1,02 (95% ДИ 1,00–1,05); выкидыш — 0,99 (0,91–1,08); живорождение — 1,00 (1,00–1,00); преждевременные роды — 1,10 (0,99–1,21). При стратифицированном анализе по суммарной дозе зависимости «доза–ответ» не выявлено: для преждевременных родов скорректированный ОР составил 1,09 (95% ДИ 0,99–1,21) при дозе ≤1,2 мг и 1,01 (0,87–1,17) при дозе >2 мг. Кроме того, точечная оценка была ближе к отсутствию эффекта у женщин, которым в течение цикла назначали одновременно инъекционные и пероральные препараты (преждевременные роды: 1,04; 95% ДИ 0,86–1,26). Устойчивость основных результатов подтверждена анализами с учетом применения бензодиазепинов во время беременности и многочисленными анализами чувствительности.

Ограничения и причины для осторожности: Несмотря на тщательную статистическую коррекцию, нельзя полностью исключить остаточное смешение, обусловленное неучтенными факторами, а также ошибочную классификацию воздействия из-за несоответствия между временем назначения препарата и его фактическим применением.

Более широкие последствия результатов: В этом крупном популяционном исследовании применение бензодиазепинов на протяжении всего цикла ЭКО не было связано с исходами беременности. Хотя наблюдалось небольшое увеличение риска преждевременных родов, признаков зависимости риска от дозы или дополнительного риска у пациенток, получавших одновременно пероральные и инъекционные препараты в оцениваемый период, не выявлено. Для оценки возможной связи необходимы дальнейшие исследования.

Финансирование: Работа поддержана грантом Национального исследовательского фонда Кореи (NRF), предоставленным правительством Кореи (MSIT) (RS-2026-25474077); исследование также поддержано грантом Министерства безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств (RS-2026-25511535) в 2026 году.

Конфликт интересов: J-YS получил гранты от Министерства безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств, Министерства здравоохранения и социального обеспечения, Национального исследовательского фонда Кореи и фармацевтических компаний, включая LG Chem, GSK, Pfizer, Handok, JnJ и SK Bioscience, вне рамок представленной работы.

Регистрационный номер исследования: не применимо.