Диагностическая точность цитологического исследования с двойным окрашиванием p16/Ki-67 для выявления CIN2+ и CIN3+ у HPV-положительных женщин: систематический обзор и метаанализ

Введение: Первичное тестирование на вирус папилломы человека (HPV) повысило чувствительность скрининга рака шейки матки, но характеризуется более низкой специфичностью, что создаёт потребность в эффективных стратегиях триажа HPV-положительных женщин. Цитологическое исследование с двойным окрашиванием p16/Ki-67 предложено в качестве биомаркерного метода триажа, выявляющего трансформирующую активность, связанную с HPV.

Цель: Оценить диагностическую точность цитологического исследования с двойным окрашиванием p16/Ki-67 для выявления гистологически подтверждённой цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-й степени или более тяжёлой (CIN2+) и 3-й степени или более тяжёлой (CIN3+) у HPV-положительных женщин.

Методы: Проведён поиск в базах данных PubMed, Scopus и Web of Science с момента их создания по 1 июля 2026 года. Включали исследования с участием HPV-положительных женщин, в которых цитологическое исследование с двойным окрашиванием p16/Ki-67 оценивали в качестве индексного теста, гистопатологическое исследование использовали как эталонный стандарт, а также были доступны извлекаемые данные о диагностической точности в формате таблиц 2 × 2. Для каждого исследования и исхода сохраняли только один неперекрывающийся набор данных. Пропущенные ячейки диагностических таблиц не восстанавливали, а опубликованные скорректированные оценки, выраженные нецелыми числами, сохраняли в исходном виде. Объединённые оценки чувствительности и специфичности рассчитывали с использованием двумерной модели Reitsma со случайными эффектами. Достоверность доказательств оценивали по подходу GRADE.

Результаты: В основной анализ CIN2+ включили 27 исследований, в которых участвовали 24 519 HPV-положительных женщин. Объединённая чувствительность выявления CIN2+ составила 0,837 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,804–0,866], объединённая специфичность — 0,643 (95% ДИ 0,585–0,697), площадь под кривой (AUC) — 0,826. В анализ CIN3+ вошли 22 набора данных, специфичных для этого исхода, с участием 22 489 женщин. Объединённая чувствительность выявления CIN3+ составила 0,862 (95% ДИ 0,825–0,892), объединённая специфичность — 0,614 (95% ДИ 0,550–0,675), AUC — 0,830. Анализы чувствительности с использованием только целочисленных значений дали сходные оценки для CIN2+ и CIN3+, а последовательное исключение каждого исследования показало, что объединённые результаты не определялись каким-либо одним исследованием. Сопоставленные сравнительные наборы данных указывали, что цитологическое исследование с двойным окрашиванием p16/Ki-67 в целом чувствительнее обычного цитологического исследования, особенно при выявлении CIN3+, однако преимущества по специфичности в разных когортах были непостоянными. Общая достоверность доказательств для обоих исходов была очень низкой из-за риска систематической ошибки, непрямых данных, неоднородности, неточности и ограничений интерпретации систематической ошибки публикации.

Выводы: У HPV-положительных женщин цитологическое исследование с двойным окрашиванием p16/Ki-67 продемонстрировало высокую объединённую чувствительность и умеренную специфичность при выявлении CIN2+ и CIN3+, что может поддерживать его потенциальную роль в качестве рефлексного теста для триажа при скрининге на основе HPV. Однако очень низкая достоверность доказательств, неоднородность исследуемых популяций и различия в алгоритмах верификации требуют осторожной интерпретации.