Фототермическая терапия, запускающая стресс органелл и метаболическое перепрограммирование для усиления противоопухолевого иммунитета

Метаболическое перепрограммирование — характерная особенность злокачественных опухолей: оно обеспечивает опухолевые клетки энергией и способствует ускользанию от иммунного ответа за счёт изменений метаболизма глюкозы, липидов и аминокислот. Фототермическая терапия (ФТТ) не только уничтожает опухолевые клетки посредством локальной гипертермии, но и нарушает метаболические сети. Однако механизмы, посредством которых вызванные ФТТ метаболические нарушения активируют противоопухолевый иммунитет, остаются недостаточно изученными. В настоящем обзоре выдвигается предположение, что ФТТ нарушает метаболизм опухоли через стресс органелл, а сочетание с экзогенными препаратами усиливает метаболические нарушения и тем самым вызывает выраженный противоопухолевый иммунный ответ.

Сначала подробно рассматривается, как вызванные ФТТ гипертермия и активные формы кислорода повреждают органеллы, приводя к развитию стресса органелл, включая деполяризацию митохондрий, протеотоксичность эндоплазматического ретикулума (ЭПР), денатурацию цитозольных ферментов и стресс ядрышек. Важным является то, что стрессированные органеллы высвобождают иммуногенные сигналы, активирующие путь циклической GMP-AMP-синтазы (cGAS) и стимулятора генов интерферона (STING), что запускает распознавание врождённой иммунной системой; кроме того, метаболиты микроокружения опухоли регулируют функции CD8+ Т-клеток и макрофагов. Обсуждается также, как опухолевые клетки активируют адаптивные реакции, включая повышение экспрессии белков теплового шока (HSP) и метаболическое переключение, чтобы противостоять сублетальному тепловому стрессу, а также оцениваются синергичные стратегии, направленные на усиление стресса органелл и преодоление устойчивости к тепловому воздействию. Наконец, основное внимание уделяется последним достижениям в преодолении гетерогенности опухолей и внедрении в клиническую практику наноплатформ ФТТ с направленным воздействием на органеллы. Ожидается, что это позволит прояснить механизмы, посредством которых стресс органелл при ФТТ вызывает метаболические нарушения, адаптивный ответ опухоли и изменения противоопухолевого иммунитета, а также послужит основой для разработки инновационных комбинированных стратегий метаболической и противоопухолевой терапии на основе ФТТ.