Врожденный зобный гипотиреоз вследствие дефицита тиреоглобулина, ассоциированный с ангиоинвазивным фолликулярным раком щитовидной железы: комплексный анализ делеции p.Cys1897_Glu1900

Цель: Изучить молекулярные основы клинического фенотипа пациента с врожденным гипотиреозом, зобом и ангиоинвазивным фолликулярным раком щитовидной железы.

Методы: У пробанда провели комплексное клиническое, биохимическое и визуализирующее обследование. Затем выполнили секвенирование ДНК, генотипирование и биоинформатический анализ.

Результаты: Полногеномное экзомное секвенирование (WES) ДНК лейкоцитов периферической крови и опухолевой ткани с последующим подтверждением методом секвенирования по Сэнгеру выявило ранее не описанный гомозиготный инактивирующий вариант гена тиреоглобулина (TG) NM_003235.5:c.5688_5699delTTGTGTGCAGGA [NP_003226.4:p.Cys1897_Glu1900del]. Анализ сегрегации в семье показал, что здоровые мать и единокровная сестра были гетерозиготными носителями варианта NM_003235.5:c.5688_5699del, тогда как ДНК отца была недоступна для анализа последовательности. Делеция расположена сразу после первого нуклеотида экзона 31, в домене TG типа 3a-2 области III, и удаляет 12 нуклеотидов, кодирующих аминокислоты цистеин, валин, глутамин и глутаминовую кислоту. Хотя эта делеция не вызывает сдвига рамки считывания, утрата цистеина нарушает критическую дисульфидную связь и изменяет трехмерную структуру TG. Анализ данных WES с помощью программного обеспечения DECoN подтвердил гомозиготное состояние у пробанда; признаков делеции или дупликации аллеля в локусе TG на 8-й хромосоме не обнаружено. Анализ однонуклеотидных вариантов (SNV) и инделов на 8-й хромосоме выявил непрерывный гомозиготный блок размером около 17,7 Мб, охватывающий ген TG, что согласуется либо с сегментарной терминальной унипарентальной изодисомией, либо с рекомбинационно обусловленной потерей гетерозиготности без изменения числа копий. Несмотря на расширенный анализ 69 дополнительных генов-кандидатов, участвующих в физиологии щитовидной железы, регуляторных механизмах и патогенезе первичного и центрального врожденного гипотиреоза и зоба, а также 43 генов, входящих в пути, связанные с прогрессированием рака и основными драйверами опухолегенеза щитовидной железы, с использованием популяционных баз данных и инструментов прогнозирования для несинонимичных миссенс-вариантов, патогенных вариантов в этих генах не выявлено.18971898189919001897

Выводы: Описана новая делеция, расширяющая спектр вариантов TG. Этот дефект нарушает синтез тиреоидных гормонов, повышает уровень ТТГ и благодаря митогенному эффекту стимулирует развитие зоба, потенциально повышая предрасположенность к ангиоинвазивному фолликулярному раку щитовидной железы.4