Отцовский приём вальпроата и нарушения нейроразвития у потомства

Введение и цель: Данные о том, связана ли отцовская экспозиция вальпроата во время сперматогенеза с неблагоприятными исходами у потомства, остаются неоднозначными; за пределами стран Северной Европы такие данные практически отсутствуют. Целью исследования была оценка риска расстройств нейроразвития и врождённых пороков развития у детей, связанных с отцовским приёмом вальпроата и других противосудорожных препаратов в период развития сперматозоидов.

Методы: В общенациональное когортное исследование включили данные Национальной базы медицинского страхования Тайваня о лицах, родившихся в 2001–2016 годах; наблюдение продолжалось до 2021 года. Отцовскую экспозицию вальпроату или другим противосудорожным препаратам определяли в период сперматогенеза — за 3 месяца до зачатия. Для внутрисемейного сравнения выявляли наборы братьев и сестёр с различавшейся экспозицией, что позволяло контролировать общие генетические факторы и особенности образа жизни. Расстройства нейроразвития, включая расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, интеллектуальную недостаточность и тиковое расстройство, а также врождённые пороки развития определяли по данным амбулаторных и стационарных медицинских записей. Относительные риски оценивали с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса для расстройств нейроразвития (отношения рисков, HR) и логистической регрессии для врождённых пороков развития (отношения шансов, OR).

Результаты: В популяционную когорту вошли 2 583 503 человека; 1 701 ребёнок подвергался отцовской экспозиции вальпроату, а для внутрисемейного анализа были доступны 548 наборов братьев и сестёр с различавшейся экспозицией. В популяционном анализе отцовский приём вальпроата не был связан с риском расстройств нейроразвития у потомства: HR составил 0,86 (95% ДИ 0,61–1,22) для расстройства аутистического спектра, 1,02 (0,88–1,18) для синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, 0,80 (0,53–1,20) для тиковых расстройств и 0,81 (0,55–1,19) для интеллектуальной недостаточности. Связи с врождёнными пороками развития также не выявлено (OR 1,07; 95% ДИ 0,83–1,37). Отсутствие эффекта сохранялось при ограничении анализа детьми отцов с эпилепсией для контроля смешения по показанию к лечению, а также при внутрисемейном сравнении. Для других противосудорожных препаратов были выявлены отдельные связи с номинальной статистической значимостью, однако при внутрисемейном анализе ни одна из них не сохранилась.

Обсуждение: В этом крупном популяционном исследовании, проведённом в азиатской стране, отцовская экспозиция вальпроату или другим противосудорожным препаратам не сопровождалась повышением риска расстройств нейроразвития у потомства. Эти результаты могут способствовать дальнейшему обсуждению тактики применения вальпроата у мужчин репродуктивного возраста, однако для выводов об изменении существующей практики необходимы дополнительные данные.