Низкочастотные варианты CDKN1B при генетическом обследовании по поводу аденомы гипофиза: диагностическая ловушка

Варианты с низкой долей аллеля варианта (VAF), выявленные при исследовании герминального генома, могут отражать конституциональный мозаицизм или приобретённые соматические события, ограниченные клетками кроветворной системы. Хотя клональный гемопоэз неопределённого потенциала (CHIP) признан важным источником ошибок интерпретации при генетическом тестировании наследственной предрасположенности к раку, его возможному влиянию на интерпретацию вариантов CDKN1B ранее не уделяли особого внимания. Целью исследования было определить, могут ли варианты CDKN1B с низкой VAF, выявленные при стандартном генетическом обследовании по поводу предрасположенности к аденоме гипофиза, быть обусловлены клональным гемопоэзом, а не истинными конституциональными изменениями. Проанализированы пациенты, направленные на стандартное генетическое обследование по поводу предрасположенности к аденоме гипофиза, у которых в ДНК, выделенной из крови, были выявлены низкочастотные варианты CDKN1B. Проведён дополнительный анализ, включавший оценку распределения вариантов в тканях негематопоэтического происхождения, исследование ДНК опухоли и поиск вариантов в генах, ассоциированных с CHIP. Выявлены три неродственных пациента с усечёнными вариантами CDKN1B; VAF в образцах крови составляла от 4 до 6%. Клиническая картина включала две гонадотропные макроаденомы, диагностированные после 70 лет, и одну пролактин-секретирующую макроаденому, диагностированную до 35 лет. Варианты CDKN1B отсутствовали в ДНК буккального мазка и доступных образцах ДНК опухоли гипофиза. У двух пациентов выявлены дополнительные патогенные варианты в генах, ассоциированных с CHIP. В совокупности эти результаты свидетельствовали о происхождении вариантов CDKN1B, ограниченном лейкоцитами, и указывали на CHIP как наиболее вероятное объяснение. Низкочастотные варианты CDKN1B, выявленные при исследовании крови на герминальные варианты, не следует автоматически интерпретировать как проявление конституционального мозаицизма или наследственной предрасположенности к эндокринным опухолям. Для предотвращения необоснованного генетического консультирования, ненужного обследования родственников и ошибочных рекомендаций по диспансерному наблюдению необходимы анализ тканей различного происхождения и учёт находок, связанных с CHIP.