Подавление секреции альдостерона под действием макролидов как функциональный маркер альдостерон-продуцирующей аденомы с мутацией KCNJ5: клиническое и экспериментальное исследование подтверждения концепции (исследование MAPA)

Цель: Первичный альдостеронизм (ПА) — наиболее распространённая из излечимых форм артериальной гипертензии; его причиной часто служат альдостерон-продуцирующие аденомы (АПА) с мутациями KCNJ5, делающими синтез альдостерона чувствительным к макролидам in vitro. Целью исследования было оценить, снижает ли однократный приём рокситромицина концентрацию альдостерона в плазме и артериальное давление у пациентов с АПА и мутацией KCNJ5, а также охарактеризовать гемодинамические эффекты макролидов у мышей.

Дизайн: Проспективная фармакологическая проба с оценкой изменений у тех же пациентов.

Методы: В специализированном центре артериальной гипертензии Падуанского университета последовательно включавшимся пациентам с артериальной гипертензией, прошедшим скрининг на ПА, проводили фармакологическую пробу с однократным приёмом рокситромицина внутрь для оценки изменений концентрации альдостерона в плазме, активного ренина, кортизола и артериального давления.

Результаты: Среди 373 пациентов, которым провели фармакологическую пробу, у 18 выявили АПА с мутациями KCNJ5 (G151R или L168R), у 25 — АПА дикого типа, а у 307 — отсутствие ПА. Рокситромицин снижал концентрацию альдостерона в плазме (P<0,001) только у пациентов с АПА и мутацией KCNJ5, однако не снижал артериальное давление. Вместе с тем у пациентов с артериальной гипертензией без ПА он вызывал небольшое снижение артериального давления. Исследования на мышах показали, что такое снижение давления может быть связано с ослаблением макролидами эффектов ангиотензина II и усилением эндотелийзависимой и оксид азот-зависимой вазодилатации.

Выводы: Селективное подавление секреции альдостерона рокситромицином in vivo у пациентов с АПА и мутацией KCNJ5, согласующееся с механистическими данными ex vivo, может служить функциональным маркером мутаций KCNJ5 и помочь в точном субтипировании пациентов с ПА. Макролиды также оказывают альдостерон-независимое антигипертензивное действие у пациентов без ПА, связанное с оксид азот-зависимой вазодилатацией.