HLA-A*32:01 и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, вызванная ламотриджином

Значимость: Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) — тяжёлый, потенциально смертельный синдром гиперчувствительности с летальностью от 3 до 10%. Ламотриджин, препарат первой линии для лечения биполярного расстройства и судорожных расстройств, входит в пятёрку наиболее частых причин DRESS в США и во всём мире. Коммерческие панели оценивают HLA-B*15:02 и HLA-A*31:01 как маркеры риска тяжёлых кожных нежелательных реакций, связанных с карбамазепином; однако их валидность для DRESS, вызванного ламотриджином, не подтверждена, поэтому результаты таких коммерческих тестов могут создавать ложное чувство безопасности. В популяциях США ассоциации между HLA и DRESS, вызванным ламотриджином, ранее не были установлены.

Цель: Выявить генетические варианты HLA, ассоциированные с DRESS, вызванным ламотриджином, в популяции США.

Дизайн, место проведения и участники: Это исследование «случай — контроль» с подбором участников проводилось в двух академических медицинских центрах США — Vanderbilt University Medical Center и Mass General Brigham. Пациентов с DRESS, вызванным ламотриджином и подтверждённым по критериям Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR; сумма баллов ≥4), проспективно включали в исследование с апреля 2016 года по июнь 2025 года. Контрольную группу из 290 пациентов, переносивших ламотриджин, отобрали в соотношении 10:1 из биобанка Vanderbilt BioVU с подбором по полу, самостоятельно указанной расе и возрасту. Типирование HLA включало локусы класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C) и класса II (HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1 и HLA-DRB1) у пациентов и участников контрольной группы; для пациентов использовали высокоточное типирование, а для контроля — импутацию по данным генотипирования на микрочипах.

Основные оцениваемые исходы и показатели: Ассоциации аллелей и гаплотипов HLA классов I и II с DRESS, вызванным ламотриджином, оценивали с помощью логистической регрессии с поправкой Бонферрони.

Результаты: В исследование включили 29 пациентов с DRESS, вызванным ламотриджином (медианный возраст [межквартильный интервал] — 33 [24–56] года; 25 женщин [86,2%]; 2 пациента азиатского происхождения [6,9%], 2 пациента африканского происхождения [6,9%], 23 пациента европеоидного происхождения [79,3%] и 2 пациента с неизвестной расовой принадлежностью [6,9%]) и 290 подобранных участников контрольной группы. Аллель HLA-A*32:01 был ассоциирован с DRESS, вызванным ламотриджином: 41,4% (12 пациентов) против 4,1% (12 участников контрольной группы); отношение шансов (ОШ) 16,4; 95% ДИ 6,4–42,5; скорректированное по Бонферрони p < 0,001. После поправки ни один другой аллель или локус класса II не продемонстрировал значимой ассоциации. Гаплотип A*32:01~B*44:02 встречался чаще (ОШ 18,4; 95% ДИ 4,6–83,8; скорректированное по Бонферрони p = 0,001) у пациентов с DRESS, вызванным ламотриджином.

Выводы и значимость: В этом исследовании «случай — контроль» в популяции США аллель HLA-A*32:01 был ассоциирован с DRESS, вызванным ламотриджином. Поскольку HLA-A*32:01 не входит в существующие коммерческие фармакогеномные панели, включение этого маркера может улучшить выявление риска DRESS до назначения ламотриджина.