Нарушение протеостаза эндоплазматического ретикулума при дефиците HYOU1 приводит к нарушениям функции В-клеток, нейтрофилов и интерферонового сигнального пути

Белок 1, индуцируемый гипоксией (HYOU1), представляет собой индуцируемый стрессом молекулярный шаперон эндоплазматического ретикулума. Мы изучили двух неродственных пациентов с биаллельными вариантами гена HYOU1 и первичным иммунодефицитом. У пациента 1, гомозиготного по варианту p.Pro444His, наблюдались задержка физического развития, гипогликемия, В-клеточная лимфопения и нейтропения. У пациента 2, компаунд-гетерозиготного по вариантам p.Arg262Gln и p.Pro757_Glu758insAla, отмечались рецидивирующие инфекции, энтеропатия и гипогаммаглобулинемия. У пациента 1 транскрипция сохранялась, однако уровень белка был резко снижен. После обработки фибробластов кожи туникамицином выявлены ослабленный ответ на накопление неправильно свернутых белков и нарушение индукции генов, реагирующих на стресс эндоплазматического ретикулума. Иммунофенотипирование показало почти полное отсутствие циркулирующих В-клеток, а одноклеточное секвенирование РНК клеток костного мозга выявило блок развития на стадии про-В-клеток. Для нейтрофилов были характерны гипогрануляция и нарушенные транскрипционные профили, связанные с интерфероновым ответом и апоптозом; ответа на Г-КСФ не наблюдалось. Таким образом, дефицит HYOU1 приводит к нарушению протеостаза в условиях стресса эндоплазматического ретикулума, одновременно поражая адаптивный иммунитет вследствие блока развития В-клеток и врождённый иммунитет вследствие дисфункции нейтрофилов и нарушения равновесия в интерфероновом сигнальном пути. Полученные данные расширяют спектр проявлений дефицита HYOU1 и дополнительно указывают на протеостаз эндоплазматического ретикулума как на центральный фактор поддержания иммунного гомеостаза.