Биаллельная недостаточность MCM10, проявившаяся дефицитом NK-клеток, пойкилодермией и ВЭБ-ассоциированной злокачественной опухолью

Цель: Дефекты компонентов геликазного комплекса CDC45–MCM2–7–GINS (CMG) связывают с дефицитом естественных киллеров (NK-клеток) при редких врождённых нарушениях иммунитета. Патогенные биаллельные варианты MCM10 описаны у небольшого числа пациентов с тяжёлыми иммунологическими нарушениями и нарушениями развития. Целью работы было уточнить клинический и иммунологический спектр недостаточности MCM10.

Методы: Провели секвенирование экзома пробанда, анализ сплайсинга РНК, иммунофенотипирование методом проточной цитометрии, оценку длины теломер, тестирование чувствительности к облучению и компьютерный анализ общедоступных наборов данных секвенирования РНК отдельных клеток.

Результаты: У шестилетнего мальчика отмечались пойкилодермия, фоточувствительность, задержка роста и иммунная дисрегуляция. При секвенировании экзома выявлен гомозиготный вариант в каноническом сайте сплайсинга MCM10 (c.930+2T>A), приводящий к делеции 17 аминокислот с сохранением рамки считывания в домене OB-складки, связывающем олигонуклеотиды и олигосахариды; это подтверждено на уровне РНК. Иммунофенотипирование выявило почти полное отсутствие NK-клеток, увеличение числа NKT-клеток и терминально дифференцированных CD8+ T-клеток. Кариотип, длина теломер и чувствительность к облучению были нормальными; предполагается, что в пролиферирующих NK-клетках экспрессия MCM10 ограничена. В ходе наблюдения у пациента развилась агрессивная плоскоклеточная карцинома языка, положительная на вирус Эпштейна—Барр; такие злокачественные опухоли в детском возрасте встречаются крайне редко.

Выводы: Этот случай расширяет фенотипический спектр врождённых нарушений иммунитета, связанных с MCM10, и подтверждает важную роль MCM10 в развитии NK-клеток и поддержании иммунного гомеостаза. Возникновение вирус-ассоциированной злокачественной опухоли указывает на возможную предрасположенность к опухолям и нарушение иммунного надзора. В совокупности с ранее описанными дефектами компонентов комплекса CMG эти данные согласуются с формированием новой группы иммунных заболеваний, связанных с нарушением репликации ДНК.