Клинико-патологические исследования когнитивно сохранного старения и болезни Альцгеймера: связь гистологических маркеров с тяжестью деменции, возрастом, полом и генотипом аполипопротеина E

Цель: Изучить различия между пациентами с болезнью Альцгеймера (БА) и когнитивно сохранными контрольными участниками по гистологическим маркерам БА в головном мозге, а также связь этих маркеров в группе пациентов с БА с тяжестью деменции, возрастом на момент смерти, полом и генотипом аполипопротеина E.

Место проведения: Исследовательский центр болезни Альцгеймера Вашингтонского университета, Сент-Луис, штат Миссури.

Дизайн и участники: Последовательная нейропатологическая серия из 224 добровольцев, включённых в проспективное исследование; 186 участников с деменцией альцгеймерского типа (ДАТ) или начальной ДАТ, у которых по результатам посмертного исследования была подтверждена БА, и 13 когнитивно сохранных участников, у которых посмертно отсутствовали признаки БА.

Основные оцениваемые показатели: Плотность сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков в головном мозге (число на квадратный миллиметр), выраженность церебральной амилоидной ангиопатии, наличие телец Леви в коре головного мозга и генотип аполипопротеина E.

Результаты: Плотность нейрофибриллярных клубков в неокортексе существенно коррелировала с тяжестью деменции и в большей степени, чем плотность сенильных бляшек. При сочетании БА с инфарктами, кровоизлияниями и изменениями, характерными для болезни Паркинсона, плотность нейрофибриллярных клубков и сенильных бляшек была ниже. БА с преобладанием бляшек чаще выявляли у участников с менее тяжёлой, чем с тяжёлой деменцией. Тельца Леви в энторинальной коре при БА с преобладанием бляшек встречались не чаще, чем в остальных случаях БА. Более старший возраст на момент смерти отрицательно коррелировал с тяжестью деменции и плотностью сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Частота аллеля аполипопротеина E ε4 была выше у пациентов с БА, чем у контрольных участников, но снижалась с увеличением возраста. После поправки на тяжесть деменции плотность сенильных бляшек лишь слабо была связана с частотой аллеля ε4 и только в гиппокампе. Однако выраженность церебральной амилоидной ангиопатии явно зависела от частоты аллеля ε4. Среди участников, которым при жизни диагностировали ДАТ или начальную ДАТ, только у 7% выявили другое нейропатологическое заболевание, вызвавшее деменцию.

Выводы: (1) По силе связи плотности гистологических маркеров с тяжестью деменции при БА показатели располагаются в следующем порядке: нейрофибриллярные клубки, сенильные бляшки с ядром, сенильные бляшки в целом. (2) Более старший возраст на момент смерти связан с несколько менее тяжёлой деменцией и меньшей плотностью сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков. (3) БА с преобладанием бляшек может представлять собой определённую стадию развития БА. (4) Несмотря на существенное влияние аллеля аполипопротеина E ε4 как фактора риска БА, его связь с более ранним началом БА и большей выраженностью церебральной амилоидной ангиопатии, влияние этого аллеля на плотность сенильных бляшек вариабельно и сложно; на него влияют возраст, тяжесть деменции и методологические различия. (5) Строгие клинические диагностические критерии ДАТ, даже на самых ранних стадиях, и нейропатологические критерии БА, основанные на наличии сенильных бляшек, отличаются высокой точностью.