Роль АМФ-активируемой протеинкиназы в механизме действия метформина

Метформин — широко применяемый препарат для лечения сахарного диабета 2-го типа, клеточный механизм действия которого до конца не определён. Его сахароснижающий эффект обусловлен уменьшением продукции глюкозы печенью и усилением утилизации глюкозы. Благоприятное влияние метформина на уровень липидов в крови связывают со снижением жировой инфильтрации печени. АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК) — один из основных клеточных регуляторов липидного и углеводного обмена. Здесь мы сообщаем, что метформин активирует АМФК в гепатоцитах; в результате снижается активность ацетил-КоА-карбоксилазы (АКК), усиливается окисление жирных кислот и подавляется экспрессия липогенных ферментов. Активация АМФК метформином или аналогом аденозина подавляет экспрессию SREBP-1 — ключевого транскрипционного фактора липогенеза. У крыс, получавших метформин, снижается печёночная экспрессия мРНК SREBP-1 и других липогенных генов, а также соответствующего белка; уменьшается и активность АКК — мишени АМФК. С помощью нового ингибитора АМФК мы установили, что активация АМФК необходима для подавления метформином продукции глюкозы гепатоцитами. В изолированных скелетных мышцах крыс метформин усиливает захват глюкозы одновременно с активацией АМФК. Активация АМФК даёт единое объяснение множественным благоприятным эффектам этого препарата; эти результаты также указывают, что альтернативные способы модуляции АМФК могут быть полезны для лечения метаболических нарушений.