Агонисты CXCR2 в жидкости печёночных кист при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек стимулируют пролиферацию клеток

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) — широко распространённое наследственное заболевание, приводящее к образованию кист в почках и печени. Цитокины и факторы роста, секретируемые эпителием, выстилающим кисту, способны запускать аутокринную и паракринную сигнализацию и способствовать росту кист.

Сравнительный анализ жидкости кист почек и печени человека выявил различный профиль цитокинов и факторов роста. Агонисты CXCR2, включая IL-8, эпителиальный нейтрофил-активирующий пептид (ENA-78) и фактор, связанный с ростом, альфа (GRO-alpha), являются мощными пролиферативными агентами; их высокие уровни обнаружены в жидкости печёночных, но не почечных кист.

Печёночные кисты выстланы эпителиальными клетками, происходящими из внутрипечёночных желчных протоков, то есть холангиоцитами. В поляризованных монослоях эпителия печёночных кист мышей pkd2(WS25/-) агонисты CXCR2 высвобождались как апикально, так и базально, что указывает на их возможное действие как на эндотелиальные, так и на эпителиальные клетки внутри кисты или выстилающие её стенку.

IL-8 и жидкость печёночных кист человека индуцировали пролиферацию клеток HMEC-1 — линии человеческих микроциркуляторных эндотелиальных клеток, а также клеток Mz-ChA1 — модели человеческих холангиоцитов. Экспрессию IL-8 могут регулировать специфические стрессоры. Гипоксия и механическое растяжение, два вероятных стрессорных фактора, воздействующих на эпителий печёночных кист, значимо усиливали секрецию IL-8 и активность промотора.

Для стресс-индуцированного увеличения транскрипции IL-8 были необходимы AP-1, c/EBP и NF-κB, но их одних было недостаточно. Участок выше по течению между -272 и -1481 п.н. обеспечивал стресс-индуцированное усиление транскрипции IL-8. Эти данные поддерживают гипотезу о том, что сигнальный путь CXCR2 способствует росту печёночных кист при АДПБП.