Потребление алкоголя и антагонизм фолата через CYP2E1 и ALDH1: влияние на канцерогенез полости рта

Взаимодействие фолата и потребления алкоголя, как показано, оказывает антагонистическое влияние на риск рака полости рта. Повышенное потребление фолата снижает риск рака полости рта, тогда как более высокое потребление алкоголя действует противоположным образом. Однако биологическое взаимодействие этих двух пищевых факторов в канцерогенезе изучено недостаточно. Мы предполагаем, что цитохром P450 2E1 (CYP2E1) и семейство ферментов альдегиддегидрогеназы 1 (ALDH1) могут играть причинную роль в возникновении рака полости рта. Хроническое и высокое потребление алкоголя связано с индукцией CYP2E1, который окисляет этанол до ацетальдегида. Ацетальдегид является известным канцерогеном. Будучи первым метаболитом этанола, он, как показано, нарушает метилирование ДНК, ее синтез и репарацию, а также связывается с белками и ДНК с образованием стабильных аддуктов, что в конечном итоге приводит к повреждению ДНК и клеточной пролиферации. Исследования на клетках печени показали, что S-аденозилметионин (SAM), продукт метаболизма фолата, регулирует экспрессию и каталитическую активность CYP2E1. Наша первая гипотеза состоит в том, что повышение уровня фолата приводит к увеличению концентрации SAM, а SAM антагонизирует экспрессию CYP2E1, что уменьшает превращение этанола в ацетальдегид. Следовательно, более низкий уровень ацетальдегида может снижать риск рака полости рта. В семействе ALDH1 также есть два фермента, которые играют важную роль как в метаболизме этанола, так и в одновуглеродном пути фолата. Первый, ALDH1A1, превращает ацетальдегид в его некарциногенный продукт — ацетат — в рамках второго этапа метаболизма этанола. Второй, ALDH1L1, также известный как FDH, необходим для биосинтеза нуклеотидов ДНК и усиливается при высоких концентрациях фолата. ALDH1, по-видимому, является главным регулятором клеточного метаболизма, поскольку при некоторых физиологических и патологических состояниях его экспрессия резко снижается, тогда как ее повышение может вызывать выраженные антипролиферативные эффекты. Известны три регуляторных элемента ALDH1, контролирующих экспрессию гена: NF-Y, C/EBPβ и RARα. Наша вторая гипотеза состоит в том, что фолат взаимодействует с одним из этих регуляторных элементов, повышая экспрессию ALDH1A1 и ALDH1L1, чтобы снизить концентрацию ацетальдегида и повысить стабильность ДНК, тем самым уменьшая восприимчивость к раку. Проведение в дальнейшем метаболических и биохимических исследований у человека для понимания этого биологического механизма позволит подтвердить данные эпидемиологических исследований и в конечном счете будет способствовать потреблению фолата группами риска.