Цитохром P450 в метаболизме лекарственных средств: регуляция экспрессии генов, активность ферментов и значение генетической вариабельности

Цитохромы P450 (CYP) — один из основных источников вариабельности фармакокинетики и ответа на лекарственные препараты. Из 57 предположительно функциональных человеческих CYP лишь около дюжины ферментов, относящихся к семействам CYP1, CYP2 и CYP3, отвечают за биотрансформацию большинства ксенобиотиков, включая 70-80% всех препаратов, применяемых в клинической практике. Наиболее высоко экспрессируются в печени CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, CYP2E1 и CYP1A2, тогда как CYP2A6, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C19 и CYP3A5 представлены в меньшем количестве, а CYP2J2, CYP1A1 и CYP1B1 экспрессируются главным образом вне печени. Экспрессия каждого CYP определяется уникальной комбинацией механизмов и факторов, включая генетические полиморфизмы, индукцию ксенобиотиками, регуляцию цитокинами и гормонами, влияние заболеваний, а также пол, возраст и другие факторы. Многоаллельные генетические полиморфизмы, сильно зависящие от этнической принадлежности, играют ключевую роль в функции CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A5 и CYP2A6 и приводят к формированию различных фармакогенетических фенотипов, обозначаемых как медленные, промежуточные, нормальные и ультрабыстрые метаболизаторы. Для этих CYP быстро накапливаются данные о клинической значимости в отношении нежелательных лекарственных реакций, эффективности препаратов и потребности в дозе. Полиморфизмы CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2E1, CYP2J2 и CYP3A4 в целом менее предиктивны, однако новые данные по CYP3A4 показывают наличие прогностически значимых вариантов, а также то, что дополнительные варианты в регуляторных генах или в NADPH:цитохром P450 оксидоредуктазе (POR) могут влиять на эффект. В настоящем обзоре рассматриваются недавние достижения в изучении профилей активности лекарственного метаболизма, межиндивидуальной вариабельности и регуляции экспрессии, а также функциональные и клинические последствия генетической вариабельности цитохромов P450, участвующих в метаболизме лекарств.