Современная фармакология парацетамола: терапевтические эффекты, механизм действия, метаболизм, токсичность и новые фармакологические данные

Парацетамол широко применяется во всем мире как анальгетик и жаропонижающее средство. Спектр его действия сходен с таковым у НПВП, особенно с селективными ингибиторами ЦОГ-2. В среднем парацетамол обладает меньшей анальгетической активностью, чем НПВП или селективные ингибиторы ЦОГ-2, но его часто предпочитают из-за лучшей переносимости. Несмотря на сходство с НПВП, механизм действия парацетамола долго оставался неясным, однако в настоящее время общепринято, что он ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 посредством метаболизма через пероксидазную функцию этих изоферментов. В результате подавляется образование феноксильного радикала из критического остатка тирозина, необходимого для циклооксигеназной активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и синтеза простагландинов (ПГ). Парацетамол избирательно подавляет синтез ПГ и связанных факторов при низком уровне арахидоновой кислоты и перекисей, но практически неактивен при их высоких концентрациях. Поэтому он не подавляет выраженное воспаление при ревматоидном артрите и острой подагре, но тормозит менее выраженное воспаление после удаления зубов и также активен в различных воспалительных тестах на экспериментальных животных. Парацетамол нередко демонстрирует избирательность к ЦОГ-2. На такую кажущуюся селективность к ЦОГ-2 указывают слабое антиагрегантное действие и хорошая переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта. В отличие от неселективных НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2, парацетамол ингибирует и другие пероксидазы, включая миелопероксидазу. Подавление миелопероксидазы связано с окислением парацетамола и одновременным уменьшением образования галогенирующих окислителей, таких как хлорноватистая и бромноватистая кислоты, которые могут участвовать в развитии ряда воспалительных заболеваний, включая атеросклероз и ревматические болезни. Таким образом, парацетамол может замедлять развитие этих заболеваний. Парацетамол, НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 оказывают как центральное, так и периферическое действие. Как и в случае НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, анальгетический эффект парацетамола уменьшается при ингибировании многих эндогенных нейромедиаторных систем, включая серотонинергическую, опиоидную и каннабиноидную. Существует значительная дискуссия относительно гепатотоксичности терапевтических доз парацетамола. Значительная часть токсичности может быть связана со злоупотреблением комбинациями парацетамола с опиоидами, которые широко используются, особенно в США.