Модели грызунов с дефицитом лептина и его рецептора: значение для сахарного диабета 2 типа у человека

К наиболее широко используемым моделям животных в исследованиях сахарного диабета 2 типа (СД2), обусловленного ожирением, относятся врождённые модели грызунов с дефицитом лептина и его рецептора. К ним относятся мыши ob/ob с дефицитом лептина и мыши db/db с дефицитом рецептора лептина, крысы Zucker fatty, крысы Zucker diabetic fatty, крысы SHR/N-cp и крысы JCR:LA-cp. Несмотря на десятилетия механистических и терапевтических исследований с использованием этих моделей, выявленные межвидовые различия по-прежнему часто игнорируют, что приводит к получению результатов, не переносимых на человека. Цель настоящего обзора — проанализировать и всесторонне обобщить наиболее распространённые модели животных, основанные на нарушении сигнального пути лептина и его рецептора, с точки зрения их соответствия СД2 у человека и возможности переноса результатов. Анализ показал, что, хотя у этих грызунов развивается ожирение вследствие гиперфагии, вызванной нарушением передачи сигналов лептина или его рецептора, с последующим появлением проявлений, напоминающих СД2, на самом деле эти изменения вторичны по отношению к генетическим мутациям, которые не отражают этиологию заболевания у человека: дефицит лептина или его рецептора не является значимым фактором развития СД2 у людей. В обзоре подробно сопоставлены роль генетической предрасположенности, ожирения, гипергликемии, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и диабетических осложнений, а также экспрессия и передача сигналов лептина и другие факторы, осложняющие перенос результатов. Между данными моделями животных и СД2 у человека существуют значительные различия, ограничивающие возможность получения надёжных, воспроизводимых и применимых к человеку выводов о СД2. Поэтому исследователям необходимо признавать и учитывать ограничения моделей грызунов с нарушением сигнального пути лептина и его рецептора и направлять ресурсы на разработку методов, непосредственно и надёжно применимых к человеку, чтобы улучшить лечение СД2.